查看“Mllt4”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MLLT4</strong>（Myeloid/Lymphoid or Mixed-Lineage Leukemia; Translocated to, 4），现官方基因符号为 <strong>AFDN</strong>，编码蛋白通常被称为 <strong>Afadin</strong>（或 AF-6）。这是一种多结构域的支架蛋白，主要位于<strong>粘附连接</strong>（Adherens Junctions）处，负责连接细胞表面的 Nectin 受体与细胞内的 F-肌动蛋白骨架，对维持组织完整性至关重要。在肿瘤学中，MLLT4 最著名的角色是作为 <strong>[[KMT2A]]</strong> (原 MLL) 的融合伴侣。<strong>t(6;11)(q27;q23)</strong> 染色体易位导致 KMT2A-MLLT4 融合基因的产生，这是部分 <strong>[[急性髓系白血病]] (AML)</strong> 的驱动事件，通常与高白细胞计数和不良预后相关。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MLLT4 (AFDN) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Protein_AFDN_Domains_Schematic.png|100px|Afadin 蛋白结构域示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">细胞骨架锚定蛋白</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>AFDN</strong> (旧称 MLLT4)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Afadin / AF-6</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MLLT4, AF6, CNS1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">6q27</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">4301</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7133</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">159559</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P55196</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">细胞粘附 / 信号支架</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~180-200 kDa</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：粘附连接与异常融合</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Afadin 蛋白含有两个 N 端 RAS 结合域（RA）和一个 PDZ 结构域。在正常生理下，它作为连接器，将细胞膜上的 Nectin 分子与细胞内的 F-actin 细胞骨架连接起来，形成稳固的<strong>粘附连接</strong>（Adherens Junctions），这对维持上皮细胞极性和组织架构至关重要。
    </p>

    
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>t(6;11) 易位：</strong> 在白血病中，11号染色体的 <strong>KMT2A (MLL)</strong> 与 6号染色体的 <strong>MLLT4 (AFDN)</strong> 发生融合。产生的 KMT2A-MLLT4 融合蛋白保留了 KMT2A 的 N 端 DNA 结合域和 MLLT4 的 C 端二聚化结构域。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传失调：</strong> MLLT4 能够招募 <strong>DOT1L</strong>（一种组蛋白甲基转移酶）。融合蛋白异常地将 DOT1L 招募至 KMT2A 的靶基因（如 <strong>[[HOXA9]]</strong> 和 <strong>MEIS1</strong>）启动子区域，导致 H3K79 高度甲基化，从而持续激活这些白血病驱动基因，阻断造血细胞分化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：高危白血病与实体瘤</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MLLT4 的临床重要性主要体现在血液肿瘤中，特别是在急性髓系白血病（AML）中，t(6;11) 易位定义了一种具有特定临床特征的亚型。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性髓系白血病 (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>KMT2A-MLLT4 融合</strong><br>t(6;11)(q27;q23)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占 AML 的 1-3%。多见于年轻成人。特征为高白细胞计数（Hyperleukocytosis）和单核细胞分化（M4/M5型）。通常<strong>预后不良</strong>，复发率高。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">急性淋巴细胞白血病 (ALL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KMT2A-MLLT4 融合</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 ALL 中较罕见（相比 t(4;11)）。同样提示高危组，需强化治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌/结直肠癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表达下调 (Loss)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为粘附分子，Afadin 的表达缺失破坏细胞间连接，可能促进肿瘤细胞的<strong>浸润和转移</strong>（EMT 过程）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：靶向表观遗传复合物</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 t(6;11) AML 的治疗目前主要依赖于针对 KMT2A 重排（KMT2A-r）通用的靶向策略，而非直接靶向 MLLT4 蛋白。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin 抑制剂：</strong> 如 <strong>[[Revumenib]]</strong> (SNDX-5613) 和 <strong>[[Ziftomenib]]</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*原理：KMT2A-MLLT4 融合蛋白依赖与 Menin 的结合来维持在染色质上的定位。Menin 抑制剂能够破坏这种结合，下调 HOXA9/MEIS1，诱导白血病细胞分化。这是目前最有希望的突破性疗法。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DOT1L 抑制剂：</strong> 如 Pinometostat。旨在阻断融合蛋白募集的异常甲基化活性，但在临床试验中单药疗效有限。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)：</strong> 由于 t(6;11) AML 对传统化疗反应不佳且易复发，一旦缓解，通常建议进行移植巩固。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KMT2A (MLL)：</strong> MLLT4 的易位“搭档”，位于 11q23，是混合系白血病的核心基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>t(6;11)(q27;q23)：</strong> 细胞遗传学标志，确诊该亚型 AML 的金标准。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>粘附连接 (Adherens Junction)：</strong> Afadin 正常生理功能的发生地，通过 Nectin-Afadin-Actin 轴维持。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Menin-MLL 相互作用：</strong> 当前 KMT2A 重排白血病药物开发的核心靶点。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Prasad, et al. (1993).</strong> <em>Domains of the human ALL-1 (MLL) gene involved in transposition to chromosome 6q27 in acute leukemias.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期经典文献，首次在分子水平上描述了 MLL 与 AF-6 (MLLT4) 的融合事件。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mandai K, et al. (1997).</strong> <em>Afadin: A novel actin filament-binding protein with one PDZ domain localized at cadherin-based cell-to-cell adherens junctions.</em> <strong>Journal of Cell Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基础生物学重要发现。鉴定了 Afadin 蛋白及其在细胞粘附连接中的生理功能，解释了其名称来源。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Blum W, et al. (2004).</strong> <em>Clinical characteristics and treatment outcome of acute myeloid leukemia with the t(6;11)(q27;q23).</em> <strong>Cancer</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详细的临床回顾性研究，确立了 t(6;11) AML 患者高白细胞计数和预后不良的临床特征。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Issa GC, et al. (2023).</strong> <em>The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：AUGMENT-101 研究。证实了 Menin 抑制剂在 KMT2A 重排（包含 t(6;11)）白血病中的显著疗效，是该领域的重大突破。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Coenen EA, et al. (2011).</strong> <em>Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in pediatric acute myeloid leukemia with KMT2A rearrangements.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：分析了儿童 AML 中不同 KMT2A 易位伴侣的预后差异，指出 t(6;11) 是高危亚型之一。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MLLT4 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[急性髓系白血病]] • [[KMT2A]] • [[Menin抑制剂]] • [[t(6;11)]] • [[Revumenib]] • [[Afadin]] • [[粘附连接]] • [[HOXA9]]
        </div>
    </div>

</div>