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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MHC-I 下调</strong>（MHC-I Downregulation/Loss）是肿瘤细胞和某些胞内感染病原体（如病毒）逃避宿主免疫监视的核心策略，被称为细胞的<strong>“隐身模式”</strong>。正常情况下，所有有核细胞均通过 [[MHC-I类分子]] 将胞内蛋白抗原呈递给 <strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>（细胞毒性 T 淋巴细胞），以证明自身健康。一旦 MHC-I 分子表达下调或完全丢失，肿瘤细胞便对 CTL 的杀伤产生抗性，这是导致 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 PD-1 抗体）获得性耐药的最常见原因之一。然而，这一策略是一把双刃剑：MHC-I 的缺失会触发 <strong>[[NK细胞]]</strong> 的“丢失自我”（Missing Self）识别机制，使其成为 NK 细胞的优先攻击目标。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MHC-I 下调</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Mechanism of Immune Evasion (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:MHC_class_I_antigen_presentation_pathway.png|100px|MHC-I 抗原呈递受阻示意]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">免疫逃逸 / 抗原呈递缺陷</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">机制分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">免疫逃逸 (Immune Escape)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键组分</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HLA-A/B/C, <strong>[[B2M]]</strong>, TAP1/2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">受影响细胞</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[CD8+ T细胞]] (无法识别)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床后果</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">对 PD-1/PD-L1 疗法<strong>耐药</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">天然克星</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[NK细胞]]</strong> (Missing Self)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应对策略</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">表观遗传药物, [[双特异性抗体]], CAR-T</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">发生机制：硬缺陷与软缺陷</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MHC-I 的下调通常分为不可逆的结构性缺失（硬缺陷）和可逆的调控性抑制（软缺陷）。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>B2M 突变 (硬缺陷)：</strong>
            <br><strong>[[β2-微球蛋白]] (B2M)</strong> 是维持 MHC-I 分子构象稳定的必需亚基。如果 B2M 基因发生双等位基因缺失或突变，MHC-I 重链无法折叠并被降解，导致细胞表面 MHC-I <strong>完全且不可逆</strong>地丢失。这是免疫治疗获得性耐药的经典机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗原加工机制缺陷 (APM Defects)：</strong>
            <br>抗原肽转运蛋白 (<strong>TAP1/TAP2</strong>) 或蛋白酶体亚基 (LMP2/LMP7) 的下调，导致没有足够的肽段装载到 MHC-I 上，空载的 MHC-I 滞留在内质网中无法到达细胞表面。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录抑制 (软缺陷)：</strong>
            <br>肿瘤通过表观遗传机制（如 DNA 启动子高甲基化）沉默 MHC-I 基因或其关键转录调节因子 <strong>[[NLRC5]]</strong> 的表达。这类缺陷是可逆的，使用干扰素 (IFN-γ) 或去甲基化药物可能恢复表达。</li>
    </ul>
    [[Image:Mechanisms_of_MHC_I_downregulation.png|100px|MHC-I 下调的分子机制]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：冷肿瘤的根源</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">PD-1 治疗的阿喀琉斯之踵</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            PD-1/PD-L1 抑制剂起效的前提是：T 细胞必须通过 TCR 识别肿瘤表面的 MHC-I/抗原复合物。如果肿瘤下调了 MHC-I，T 细胞就成了“瞎子”，无论如何阻断 PD-1 信号也无法杀伤肿瘤。这就是为什么 MHC-I 缺失的患者通常对检查点抑制剂<strong>原发性耐药</strong>或在治疗后出现<strong>获得性耐药</strong>。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对策/现象</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[小细胞肺癌]] (SCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">普遍下调</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">SCLC 细胞通常极低表达 MHC-I，这是其对 PD-1 单药反应不佳的原因之一。但这也使其成为 <strong>[[DLL3]] BiTE</strong>（不依赖 MHC）的理想靶标。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]] 耐药</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">B2M 丢失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-1 治疗有效的患者复发后，常检测到 B2M 基因的失活突变，导致肿瘤获得“隐身权”。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病毒感染 (如 CMV)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">干扰 TAP 转运</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">巨细胞病毒 (CMV) 分泌蛋白 (US6) 阻断 TAP 通道，阻止病毒抗原呈递。作为反制，机体进化出 NK 细胞来识别这类细胞。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应对策略：绕过或修复</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>唤醒 NK 细胞 (丢失自我识别)：</strong>
            <br>MHC-I 分子是 NK 细胞表面抑制性受体（KIRs）的配体。当 MHC-I 下调时，NK 细胞失去抑制信号，从而被激活并杀伤肿瘤。利用这一机制，<strong>KIR 抑制剂</strong>或 NK 细胞疗法正在研发中。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不依赖 MHC 的疗法：</strong>
            <br><strong>[[CAR-T]]</strong> 和 <strong>[[双特异性抗体]] (BiTEs)</strong>：它们直接识别肿瘤表面的完整蛋白抗原（如 CD19, DLL3），不需要 MHC-I 分子的呈递，因此能够有效杀伤 MHC-I 缺失的肿瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传修复：</strong>
            <br>对于“软缺陷”，使用 <strong>HDAC 抑制剂</strong> 或 DNA 甲基化转移酶抑制剂，可重新诱导 MHC-I 和抗原加工机器的表达，恢复肿瘤的免疫原性。</li>
    </ul>
    [[Image:NK_cell_missing_self_recognition.png|100px|NK细胞的丢失自我识别]]

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Garrido F, et al. (2016).</strong> <em>"Hard" and "soft" lesions underlying the HLA class I alterations in cancer cells: Implications for immunotherapy.</em> <strong>[[International Journal of Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制分类。经典综述，系统提出了 MHC-I 改变的“硬”（不可逆基因突变）与“软”（可逆转录调控）病变概念，指导了临床区分治疗策略。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Zaretsky JM, et al. (2016).</strong> <em>Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床耐药。通过对 PD-1 治疗复发患者的全主要组测序，首次在临床上证实 B2M 和 JAK1/2 突变是导致获得性耐药的关键机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Karre K, et al. (1986).</strong> <em>Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：NK发现。提出了著名的“丢失自我” (Missing Self) 假说，解释了 NK 细胞如何专门识别和清除 MHC-I 表达缺失的异常细胞，补充了 T 细胞免疫的盲区。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            MHC-I 下调 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[B2M]] • [[TAP1]] • [[NLRC5]] • [[HLA-G]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关细胞</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CD8+ T细胞]] • [[NK细胞]] • [[巨噬细胞]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床现象</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫逃逸]] • [[获得性耐药]] • [[冷肿瘤]] • [[丢失自我]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">克制疗法</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CAR-T]] • [[双特异性抗体]] • [[NK细胞疗法]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>