查看“METex14跳跃突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>METex14跳跃突变</strong>（MET exon 14 skipping mutation）是一种特定的基因组改变，涉及 <strong>[[MET]]</strong> 基因 14 号外显子剪接位点或其邻近内含子区域的突变。这种突变导致 mRNA 剪接时跳过整个 14 号外显子，进而翻译出一种缺乏 <strong>[[近膜结构域]]</strong>（Juxtamembrane domain）的截短型 MET 蛋白。由于该结构域包含关键的泛素连接酶 <strong>[[c-Cbl]]</strong> 结合位点（Y1003），其缺失会导致受体泛素化及蛋白酶体降解受阻，致使 MET 信号在细胞膜上持续激活。该变异是非小细胞肺癌（<strong>[[NSCLC]]</strong>）的关键驱动因子，尤其在 <strong>[[肺肉瘤样癌]]</strong> 中具有极高的发生率，是 <strong>[[MET-TKI]]</strong> 治疗的精准靶标。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">METex14 跳跃 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Oncogenic Driver Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:METex14_Skipping_Mechanism.png|100px|METex14 跳跃机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">降解障碍导致的信号过载</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MET</strong> (c-Met)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变性质</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">剪接位点变异</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">NSCLC 占比</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3% 至 4%</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">PSC 占比</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">20% 至 30%</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心药靶</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">赛沃替尼, 卡马替尼</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">检测手段</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">NGS (DNA/RNA), RT-PCR</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子生物学逻辑：降解开关的“物理性关闭”</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">在正常生理状态下，MET 蛋白的半衰期受到严密调控。14 号外显子编码的近膜结构域含有一个关键的酪氨酸残基（Y1003），它是 E3 泛素连接酶 <strong>[[c-Cbl]]</strong> 的识别与结合位点。发生跳跃突变后，该逻辑链条被阻断：</p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剪接信号丢失：</strong> 突变通常发生在内含子 13 的受体位点或内含子 14 的供体位点，导致剪接复合体无法识别 14 号外显子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>降解失败：</strong> 截短的 MET 蛋白保留了完整的激酶域，但由于失去了 Y1003 位点，无法被泛素化，从而逃避了内吞后的溶酶体降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号持续激活：</strong> 膜上积聚的高浓度 MET 蛋白在不依赖 <strong>[[HGF]]</strong> 配体的情况下即可发生自磷酸化，持续激活 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路，驱动细胞转化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：高侵袭性与精准筛查</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        METex14 跳跃突变在肺癌中的流行病学具有鲜明特征，是决定预后与治疗选择的关键标志物：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">特征维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">临床表现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">诊断/治疗要点</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">人群特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多见于高龄（中位 70 岁以上）、有吸烟史的患者。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 <strong>[[EGFR]]</strong> 等传统年轻非吸烟驱动基因显著区分。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">病理类型</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在肺腺癌中占比约 3%，而在 <strong>[[肺肉瘤样癌]]</strong> 中高达 20% 到 30%。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PSC 患者应强制进行 METex14 筛查。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">检测挑战</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">突变区域极宽且多为内含子变异。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[RNA-Seq]]</strong> 相比 DNA-NGS 具有更高的检出敏感性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗对策：高度选择性 MET-TKI 的应用</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 METex14 跳跃突变，目前的标准治疗是采用高选择性的 Ib 型 <strong>[[MET-TKI]]</strong>，其临床获益已在多项全球试验中得到验证：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>赛沃替尼 (Savolitinib)：</strong> 中国首个获批的 MET-TKI。研究表明其在 PSC 患者中展现了强效的抗肿瘤活性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>卡马替尼 (Capmatinib)：</strong> <strong>[[GEOMETRY mono-1]]</strong> 研究显示其在初治患者中的 ORR 接近 68%，且具有极佳的 <strong>[[颅内控制]]</strong> 潜力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特泊替尼 (Tepotinib)：</strong> <strong>[[VISION研究]]</strong> 证明了其在多种检测模态（液体活检/组织活检）下的疗效一致性，特别适用于高龄患者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药管理：</strong> 治疗后可能产生 <strong>[[Y1230]]</strong>、<strong>[[D1228]]</strong> 等激酶域突变。针对此类耐药，目前正在探索 <strong>[[II型MET-TKI]]</strong> 或双特异性抗体的挽救方案。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[c-Cbl]]：</strong> 调控 MET 蛋白降解的关键泛素连接酶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MET-TKI]]：</strong> 针对该突变的特异性治疗药物类别。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[肺肉瘤样癌]]：</strong> METex14 跳跃突变发生率最高的恶性亚型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[RNA测序]]：</strong> 捕获剪接异构体的最优基因检测方式。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kong-Belpu J, et al. (2006).</strong> <em>Exon 14 skipping of MET is an oncogenic driver.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期的机制研究，揭示了 14 号外显子缺失与受体降解受阻之间的直接因果关系。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wolf J, et al. (2020).</strong> <em>Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：GEOMETRY mono-1 临床研究，确立了四代高度选择性 TKI 在该领域的基石地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Lu S, et al. (2021).</strong> <em>Savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other NSCLC.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：针对中国 PSC 患者的里程碑数据，填补了这一高度难治亚型的治疗空白。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">METex14 跳跃突变 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[c-Cbl]] • [[赛沃替尼]] • [[卡马替尼]] • [[肺肉瘤样癌]] • [[RNA测序]] • [[近膜结构域]] • [[GEOMETRY研究]] • [[HGF]] • [[液体活检]]
        </div>
    </div>

</div>