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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MEK1</strong>（全称 Mitogen-activated protein kinase kinase 1），由基因 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 编码，是 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号转导级联中不可替代的<strong>双特异性激酶</strong>。作为通路的“中转枢纽”，MEK1 接收上游 <strong>[[RAF]]</strong> 家族的磷酸化指令，并通过磷酸化下游唯一的底物 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 调节细胞周期、分化和凋亡。在肿瘤生物学中，MEK1 既是核心驱动基因（如在黑色素瘤、肺癌中发现的热点突变），也是介导 BRAF 抑制剂<strong>获得性耐药</strong>的关键节点。针对 MEK1 的变构抑制剂（如[[曲美替尼]]）已成为当前精准肿瘤学中“垂直封锁”策略的核心组成部分。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Summary (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性催化核心</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MAP2K1</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5604</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6840</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">43.4 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">15q22.31</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Kinase domain, NES</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MAPK 通路的瓶颈控制</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MEK1 作为 MAPK 级联通路中的核心效应器，其生化特征决定了信号传导的保真度与强度。
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性激活逻辑：</strong>
            <br>MEK1 必须在激活环（A-loop）中的两个关键丝氨酸残基（Ser218 和 Ser222）被上游 <strong>[[RAF]]</strong> 磷酸化后才能获得活性。活化后的 MEK1 能够识别并磷酸化 <strong>[[ERK]]</strong> 上的 Tyr 和 Thr 位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制口袋 (Allosteric Pocket)：</strong>
            <br>MEK1 拥有一个独特的、与 ATP 结合位点相邻但不重叠的<strong>变构口袋</strong>。曲美替尼等药物结合在此处，将蛋白锁定在非活性构象，这种机制避免了与胞内高浓度 ATP 的直接竞争。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脚手架蛋白交互：</strong>
            <br>MEK1 的效率高度依赖于 <strong>[[KSR]]</strong> 等支架蛋白。这些支架蛋白将 MEK1 与其底物 ERK 物理拉近，实现了从胞膜信号向细胞核效应的高速传递。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：驱动变异与获得性耐药</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MAP2K1 基因突变在实体瘤中呈现出双重角色：既是原发致癌因子，也是靶向治疗后的主要逃逸路径。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变模态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">热点位点 (Hotspots)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解析</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原发致癌突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Q56P, K57N, D67N</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于[[黑色素瘤]]或组织细胞增生症。导致激酶自抑制构象丢失，通路持续开启。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">获得性耐药突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>P124L</strong>, <strong>C121S</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现。C121S 直接干扰变构抑制剂的结合。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">先天性发育异常</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 生殖细胞突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致 [[CFC综合征]]，表现为面部畸形、心脏病及皮肤发育异常。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双靶阻断与下一代方案</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        针对 MEK1 的药理干预目前已进入多点阻断和耐药突破阶段。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断组合 (BRAFi + MEKi)：</strong>
            <br>联合使用 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 与 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 是治疗 BRAF V600 突变的标准方案。该策略不仅提高了疗效，还通过抑制代偿性 MAPK 信号反弹，降低了单药诱发的皮肤癌风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>罕见病治疗：</strong>
            <br><strong>[[司美替尼]] (Selumetinib)：</strong> 全球首个获批用于 [[NF1]] 伴有丛状神经纤维瘤的药物，证明了精准调节 MEK1 信号对遗传性肿瘤的控制力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应对 C121S 耐药：</strong>
            <br>2025 年的研究前沿聚焦于开发 <strong>[[新型变构抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[ERK抑制剂]]</strong>。此外，<strong>[[PROTAC]]</strong> 技术针对性降解 MEK1 蛋白已展现出解决位点突变耐药的巨大潜力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK2]]：</strong> MEK1 的高度同源异构体，两者在多数细胞中功能重叠。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK1/2]]：</strong> MEK1 唯一的终端效应器。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> 区分于 ATP 竞争性抑制的核心药理机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[P124L]]：</strong> 最具临床代表性的 MEK1 获得性耐药标志物。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Roskoski R Jr. (2012).</strong> <em>MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function.</em> <strong>[[Gene]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构药理基石。详尽解析了 MEK1 的催化循环及变构口袋的分子动力学。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wagle N, et al. (2011).</strong> <em>Dissecting the mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma by next-generation sequencing.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药实证。首次临床证明了 MAP2K1 突变是导致 BRAF 抑制剂失效的核心机制。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Caunt CJ, et al. (2015).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述高度。系统总结了 MEK 抑制剂的研发历程、临床现状及在“垂直方案”中的未来权重。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[MEK2]] • [[ERK1/2]] • [[曲美替尼]] • [[司美替尼]] • [[C121S耐药]] • [[CFC综合征]] • [[变构抑制]] • [[RAF抑制剂]]
        </div>
    </div>

</div>