查看“MEK突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 35px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MEK 突变</strong> 是指发生于 <strong>[[MAP2K1]]</strong>（MEK1）或 <strong>[[MAP2K2]]</strong>（MEK2）基因编码区的致病性改变，主要导致 <strong>[[MAPK/ERK]]</strong> 通路的构象性激活。作为级联反应的枢纽，MEK 突变能诱导激酶在缺乏上游 <strong>[[RAS]]</strong> 或 <strong>[[RAF]]</strong> 信号的情况下持续磷酸化下游 <strong>[[ERK]]</strong>，驱动细胞不受控增殖。在临床上，MEK 突变既可作为原发性驱动因子（见于黑色素瘤、组织细胞增生症），更常见于作为 <strong>[[BRAF抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong> 治疗后的 <strong>[[获得性耐药]]</strong> 机制。随着新一代 <strong>[[变构抑制剂]]</strong> 的研发，针对 MEK 突变亚型的垂直联合治疗已成为晚期肿瘤精准干预的关键方向。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK 突变 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">MAP2K1 / MAP2K2 Variants (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:MEK_Mutation_Hotspots.png|100px|MEK 突变热点分布]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">通路咽喉的结构变异</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要致病基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MAP2K1 (MEK1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5604 / 5605</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750 / P36507</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常见热点位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">P124L, Q56P, K57N, C121S</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床意义</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">原发驱动、继发耐药</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">治疗方案</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">MEKi (曲美替尼等)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：失去制动的“咽喉激酶”</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">MEK 突变通过改变激酶的调节区或催化核心，使蛋白质产生病理性激活：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自抑制螺旋的破坏：</strong> 多数突变（如 Q56P, K57N）位于 <strong>[[负调节螺旋]]</strong>（Helix A）。这些突变削弱了蛋白的自抑制状态，使其即使在没有上游 RAF 磷酸化的条件下，也能诱导激酶域向“开启”构象转变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构位点改变：</strong> 部分突变（如 C121S）位于 <strong>[[变构抑制剂]]</strong> 的结合口袋。这不仅增强了激酶的内在活性，还可能直接导致细胞对传统 MEK 抑制剂（如曲美替尼）产生 <strong>[[药理性耐药]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAPK 级联的爆发：</strong> 突变态 MEK 持续招募并磷酸化 <strong>[[ERK1/2]]</strong>。由于 MEK 是级联中唯一的 ERK 激活剂，其突变产生的信号反弹极难通过上游反馈抑制来熄灭。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：突变分类与耐药决策表</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MEK 突变的临床意义取决于其出现的时机（原发 vs 继发）以及具体的核苷酸变异位点：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变位点</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要相关瘤种</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解析与耐药角色</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[P124L/S]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤, NSCLC</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>继发耐药：</strong> BRAF 抑制剂治疗后常见的逃逸机制。对曲美替尼部分敏感。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Q56 / K57]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">朗格汉斯细胞组织细胞增生症</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>原发驱动：</strong> 赋予肿瘤细胞强致病力。对 <strong>[[考比替尼]]</strong> 具有较好响应。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[C121S]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种实体瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>核心耐药位点：</strong> 直接干扰变构抑制剂结合。常导致目前已获批所有 MEKi 失效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[E203 / D208]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤亚型</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活环（A-loop）突变，具有极高的内在激酶活性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：垂直阻断与下一代方案</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直联合 (Vertical Blockade)：</strong> 针对由 MEK 突变介导的 BRAF 抑制剂耐药，临床目前探索 <strong>[[BRAF抑制剂]]</strong> 联合更高剂量的 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong>，或添加下游 <strong>[[ERK抑制剂]]</strong>（如 Ulixertinib）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应对 C121S 耐药：</strong> 研发旨在避开 C121 结合区域的 <strong>[[新型变构抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[泛RAF抑制剂]]</strong>。此外，<strong>[[PROTAC]]</strong> 技术直接降解 MEK 蛋白是当前的热门研究方向。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断：</strong> 利用 <strong>[[NGS]]</strong> 检测 MAP2K1 突变状态，对于评估 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 联合 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 方案的获益时长具有核心预后价值。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MAP2K1]]：</strong> MEK 突变发生的最主要载体基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[获得性耐药]]：</strong> 描述 MEK 突变在靶向治疗演进中最常见的临床角色。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> 大多数 MEK 抑制剂的工作模式，也是其易受位点突变干扰的原因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK磷酸化]]：</strong> 监测 MEK 突变是否被有效抑制的终极生化标志。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wagle N, et al. (2011).</strong> <em>Dissecting the Mechanisms of Resistance to RAF Inhibitors.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项经典研究首次明确了 MEK1 P124 突变是黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药的主要原因。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gao Y, et al. (2018).</strong> <em>MEK mutations in cancer and the impact on drug response.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统论述了不同 MEK 突变亚型对现有靶向药物敏感性的生化图谱。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2024).</strong> <em>Overcoming MEK-mediated resistance in the next generation of precision medicine.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：前沿综述。探讨了 ERK 抑制剂及 PROTAC 技术在应对 MEK 突变中的战略地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK 突变 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[MAP2K1]] • [[获得性耐药]] • [[曲美替尼]] • [[C121S位点]] • [[ERK激活]] • [[BRAF抑制剂]] • [[垂直联合]] • [[变构构象]] • [[P124L]]
        </div>
    </div>

</div>