查看“MEDI4276”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[MEDI4276]]</strong> 是一种基于 <strong>[[双旁位]]</strong>（Biparatopic）设计的新型抗体偶联药物（[[ADC]]），由 <strong>[[MedImmune]]</strong>（阿斯利康子公司）开发。该药物通过靶向 <strong>[[HER2]]</strong>（人表皮生长因子受体2）上两个互不重叠的表位（类似于 [[曲妥珠单抗]] 和 [[帕妥珠单抗]] 的结合位点），旨在通过增强受体聚集、内吞及降解来克服传统 HER2 疗法的耐药性。[[MEDI4276]] 偶联了强效的 <strong>[[微管蛋白抑制剂]]</strong>（一种管蛋白素衍生物 AZ13599185），主要针对 <strong>[[HER2阳性]]</strong> 或 <strong>[[HER2低表达]]</strong> 的晚期乳腺癌及胃癌。尽管在临床研究中展现了显著的抗肿瘤活性，但其较窄的治疗窗及显著的胃肠道与肝脏毒性仍是临床应用中的挑战。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEDI4276</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Drug: [[Biparatopic HER2 ADC]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 5px;">[[MEDI4276 双旁位抗体结构示意图]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">HER2 双表位靶向 ADC</div>
            </div>

            <table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">靶点 [[HGNC]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[ERBB2]] (HER2)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点 [[Entrez]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">2064</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点 [[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P04626</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">载荷类型</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Tubulysin]] 衍生物</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物比例 (DAR)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">平均 2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">约 150 kDa</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双表位结合与高效内吞</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[MEDI4276]] 的抗肿瘤活性源于其独特的 <strong>[[双旁位]]</strong>（Biparatopic）结合机制，这使其在处理 HER2 低表达或耐药细胞时具有独特优势：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[双旁位结合]]：</strong>该抗体的一条臂结合 HER2 的 <strong>[[结构域IV]]</strong>（曲妥珠单抗位点），另一条臂结合 <strong>[[结构域II]]</strong>（帕妥珠单抗位点）。这种设计诱导了更大规模的受体交联（Clustering）。</li>
        
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[增强的内吞作用]]：</strong>受体聚集不仅触发了更快的内吞速率，还促进了 HER2 受体进入溶酶体降解路径，而非返回细胞表面，从而增加了胞内药物载荷的积聚。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>载荷释放：</strong>在 <strong>[[溶酶体]]</strong> 内，连接子被裂解，释放出强效的 <strong>[[管蛋白素衍生物]]</strong>（AZ13599185）。该载荷通过抑制微管动力学，诱导细胞在有丝分裂期停滞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服耐药：</strong>对于曲妥珠单抗耐药的细胞，MEDI4276 仍能维持高效的结合与杀伤，其双靶点设计降低了因单一表位突变导致的逃逸风险。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：MEDI4276 的研究数据矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床研究背景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">受试人群指标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床疗效评估</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2+ 乳腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往经过多线治疗（含 [[T-DM1]]）</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现出客观缓解（PR），证明在重度经治患者中的活性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2+ 胃癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期转移性患者</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者观察到肿瘤缩小，但获益时长受限于毒性反应。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量限制性毒性 (DLT)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见 <strong>[[转氨酶升高]]</strong>、恶心、呕吐，治疗窗相对狭窄。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：毒性管理与临床定位</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[给药方案]]：</strong>临床早期探索采用每三周一次（Q3W）静脉滴注。由于载荷效能极高，剂量通常维持在较低水平（如 $0.15\text{mg/kg}$ 至 $0.9\text{mg/kg}$）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[肝毒性监测]]：</strong>该药与显著的转氨酶（ALT/AST）升高相关，治疗期间需严格进行 <strong>[[肝功能评估]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[胃肠道反应]]：</strong>恶心与呕吐是主要的不良反应，需结合强效止吐药物进行对症处理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[临床现状]]：</strong>目前 MEDI4276 的进一步开发已受到限制。研究重心已转向安全性更佳的新一代 ADC（如 [[DS-8201]]）或具有优化连接子的双旁位设计。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[双旁位抗体]]</strong>：通过识别同一抗原上的不同表位，诱导更强的生物学效应。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HER2-low]]</strong>：HER2 表达程度较低（IHC 1+ 或 2+ 且 FISH 阴性）的肿瘤群体，是 ADC 治疗的新高地。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Tubulysin]]</strong>：一种从粘细菌中提取的强效有丝分裂抑制剂，其毒性远高于传统长春新碱。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[T-DM1]]</strong>：首个获批的 HER2 ADC，MEDI4276 旨在通过双表位靶向解决其耐药问题。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Pegram M, et al. (2021).</strong> <em>A phase I study of MEDI4276, a HER2-biparatopic antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive advanced breast or gastric cancer.</em> <strong>[[Molecular Cancer Therapeutics]]</strong>. 20(8):1442-1453.
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Li H, et al. (2016).</strong> <em>Biparatopic HER2-targeting antibody-drug conjugate MEDI4276 has potent antitumor activity in HER2-positive and HER2-low neoplasia.</em> <strong>[[Molecular Cancer Therapeutics]]</strong>. 15(7):1516-1526.
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Roussot N, et al. (2022).</strong> <em>The clinical landscape of biparatopic antibodies and ADCs in oncology.</em> <strong>[[Expert Opinion on Investigational Drugs]]</strong>.
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[MEDI4276]] (HER2 ADC) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[药理特性]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[双旁位靶向]] • [[HER2 交联]] • [[溶酶体降解]] • [[微管蛋白抑制]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[相关研究]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MedImmune]] • [[阿斯利康]] • [[抗体偶联药物]] • [[早期临床探索]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[安全性监测]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[转氨酶升高]] • [[中性粒细胞减少]] • [[消化道毒性管理]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>