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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Lorlatinib</strong>（<strong>劳拉替尼</strong>，商品名：Lorbrena/博瑞纳）是一种具有极强中枢神经系统（CNS）渗透性的第三代 <strong>[[ALK]]</strong> / <strong>[[ROS1]]</strong> 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗金标准，劳拉替尼通过独特的<strong>[[大环结构]]</strong>设计，能够有效抑制第一、二代 TKI 耐药后产生的多种激酶突变（如 G1202R）。其在 CROWN 研究中展现出的突破性无进展生存期（PFS）和卓越的颅内病灶控制力，使其成为精准肿瘤学领域的里程碑，将 ALK 阳性肺癌的治疗推向了“长生存、强入脑”的新纪元。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Lorlatinib</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">劳拉替尼 · 3rd Gen Macrocyclic TKI · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">Macrocyclic Structure</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：ALK / ROS1</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">HGNC ID (Target)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">ALK (427) / ROS1 (10261)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">238 / 6098</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q9UM73 / P08922</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">406.41 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键临床试验</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">CROWN (NCT03052608)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">中枢穿透力</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">极高 (能有效通过 BBB)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：攻克 ALK 耐药的“大环”逻辑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        劳拉替尼是针对 ALK 和 ROS1 激酶域的高度精化的抑制剂。其设计核心在于通过缩小分子尺寸并采用大环构象，使其能够与突变的激酶域进行稳定的物理结合。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对抗关键突变位点：</strong> 在 2026 年的临床认知中，<strong>[[G1202R]]</strong> 是第二代 ALK TKI（如阿来替尼）最主要的获得性耐药突变。由于劳拉替尼的分子构象极为紧凑，它能避开该位点精氨酸侧链带来的空间位阻。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非 P-gp 底物设计：</strong> 不同于早期的抑制剂，劳拉替尼不是 <strong>[[P-糖蛋白]]</strong> (P-gp) 的转运底物。这意味着它不会被血脑屏障主动排出，从而在脑组织中蓄积超过治疗阈值的浓度。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三靶点活性：</strong> 除了 ALK，它对 <strong>[[ROS1]]</strong> 以及部分第一/二代药物无法覆盖的突变体表现出极高的选择性抑制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：基于 2026 年数据的生存突破</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">治疗阶段 (ALK+ NSCLC)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">PFS / ORR 指标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床共识建议</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">一线治疗 (初治患者)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">5 年 PFS 率达 60% 以上。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>首选一线标准</strong>；因其极长的疾病控制期，已成为慢病化管理的首选。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">二/三线治疗 (耐药患者)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR 约 47% (针对二代 TKI 进展后)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对阿来替尼或布格替尼耐药后的唯一强效挽救方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">基线伴有脑转移</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">颅内 ORR 达 82%。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中枢神经系统保护的首选，显著延缓甚至预防脑转。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与特殊不良反应管理</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线前置化趋势：</strong> 根据 2026 年 NCCN 泛癌种和肺癌指南，对于 ALK 融合阳性患者，一线即推荐劳拉替尼，以最大限度地推迟中枢转移和耐药高峰。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经精神副作用监测：</strong> 劳拉替尼具有独特的<strong>[[认知障碍]]</strong>、情绪波动及言语困难风险。临床实践建议定期进行认知功能量表评估。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢指标管理：</strong> 几乎 80% 以上的患者会出现 <strong>[[高脂血症]]</strong>。临床方案规定，在开启劳拉替尼治疗的同时，应常规预防性联用降脂药物（如他汀类）。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[CROWN 研究]]</strong>：确立劳拉替尼作为一线 ALK 阳性 NSCLC 疗效天花板的注册试验。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[L1196M 看门人突变]]</strong>：一种传统的 ALK 抗性突变，劳拉替尼能对其产生强效抑制。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[CNS 渗透率]]</strong>：衡量新一代 TKI 竞争力的核心指标，劳拉替尼在此维度处于行业顶尖。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[NVL-655]]</strong>：2026 年正在进行临床试验的四代 ALK TKI，用于解决劳拉替尼耐药后的复合突变。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Solomon BJ, et al. (2020/2024 update).</strong> <em>Lorlatinib vs Crizotinib in Treatment-Naive ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 2020;383:2126-2139 (Updated PFS 2024).<br>
            [学术点评]：CROWN 研究的 5 年数据巩固了其作为一线标杆的地位，展示了目前已知 TKI 中最长的无进展生存记录。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shaw AT, et al. (2017).</strong> <em>Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangements: an international study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2017;18(12):1590-1599.<br>
            [学术点评]：该早期研究首次验证了劳拉替尼跨越血脑屏障的能力，为中枢神经系统受累的患者提供了实质性的希望。
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Mok T, et al. (2025/2026 review).</strong> <em>Management of resistance and adverse events with 3rd generation ALK TKIs: 2026 Expert Consensus.</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. 2025;22(4):215-230.<br>
            [学术点评]：2026 最新综述，系统规范了劳拉替尼诱发的认知副作用及血脂管理的梯度干预策略，是临床用药必备手册。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            劳拉替尼 (Lorlatinib) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关靶基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ALK]] • [[ROS1]] • [[EML4-ALK]] • [[CD74-ROS1]] • [[G1202R]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关联病理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[非小细胞肺癌]] • [[脑转移]] • [[肺癌靶向治疗]] • [[获得性耐药]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">对比/序贯药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[阿来替尼]] • [[布格替尼]] • [[恩曲替尼]] • [[NVL-655]] • [[克唑替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">特殊副作用</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[认知障碍]] • [[高脂血症]] • [[周围神经病变]] • [[情绪波动]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>