查看“LGK974”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[LGK974]]</strong>（研发代码：<strong>[[WNT974]]</strong>）是一种强效、高选择性的口服<strong>[[Porcupine]]</strong>（[[PORCN]]）小分子抑制剂。作为一种<strong>[[Wnt信号通路]]</strong>的特异性阻断剂，[[LGK974]]通过抑制内质网中的[[PORCN]]酶（一种膜结合O-酰基转移酶），阻止[[Wnt]]蛋白发生必需的<strong>[[棕榈酰化]]</strong>修饰，进而彻底切断[[Wnt]]蛋白的翻译后加工、分泌及远端信号传导。在2026年的精准医学研究中，[[LGK974]]被广泛用于治疗具有<strong>[[RNF43突变]]</strong>或<strong>[[Wnt配体依赖性]]</strong>的晚期实体瘤（如[[胰腺癌]]、[[结直肠癌]]及[[头颈部鳞癌]]），是目前针对[[Wnt]]通路“上游干预”最受关注的候选药物之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[LGK974]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[WNT974]] / [[PORCN]] Inhibitor · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[LGK974]]分子结构示意图</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">主要靶标：[[PORCN]] (154822)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[CAS]]登记号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1243244-14-5</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Wnt通路抑制剂]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$C_{23}H_{20}N_{6}O$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">396.44 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[IC50]] (PORCN)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~0.4 nM</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Novartis]] (诺华)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：源头切断Wnt配体分泌</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[LGK974]]通过对<strong>[[PORCN]]</strong>的高特异性抑制，在分子水平上实施“坚壁清野”策略：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>棕榈酰化阻断：</strong>[[Wnt]]蛋白在分泌前，必须由[[PORCN]]催化，将一个[[棕榈油酸]]分子共价结合至特定的[[丝氨酸]]残基。[[LGK974]]竞争性结合[[PORCN]]的活性位点，阻断此过程。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞内滞留：</strong>未经酰化的[[Wnt]]蛋白无法与运输蛋白[[Wntless]]（[[WLS]]）结合，导致[[Wnt]]被困于内质网中，无法分泌至细胞外参与旁分泌或自分泌信号传递。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路全面失活：</strong>由于缺乏胞外[[Wnt]]配体，肿瘤细胞表面的[[Frizzled]]受体无法激活，导致下游的<strong>[[$\beta$-catenin]]</strong>发生降解，从而下调促癌基因（如[[c-Myc]]、[[Cyclin D1]]）的转录。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用矩阵：WNT974 治疗格局</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">目标适应症</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键分子特征</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026年研究观察</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[头颈部鳞癌]] (HNSCC)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[NOTCH1突变]] / Wnt激活</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合[[PD-1抑制剂]]展现协同增效，改善免疫检查点疗法的响应率。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]] (PDAC)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RNF43致病变异]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 RNF43 缺陷引发的 Wnt 过表达具有显著的精准靶向杀伤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[实体瘤骨转移]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">Wnt/$\beta$-catenin亢进</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">需严格监测[[骨密度]]，防止 Wnt 通路抑制引发的副作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：2026年精准化生存路径</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[LGK974]]的临床管理强调“分层选择”与“多维毒性预控”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>患者基因组分层：</strong>优先推荐用于 [[RNF43]] 失活突变、[[ZNRF3]] 缺失或 [[Wnt]] 配体扩增的患者。[[APC突变]]患者由于处于下游激活，通常对该药不敏感。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>骨安全管理：</strong>Wnt 通路对骨稳态至关重要。2026年指南要求在治疗期间联用[[地舒单抗]]或[[双膦酸盐]]，并定期进行 [[DXA]] 骨密度扫描。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合免疫治疗：</strong>通过抑制 Wnt 通路改善肿瘤“冷微环境”，将 [[LGK974]] 作为提升 [[T细胞]] 浸润的辅助策略，已成为当前的探索热点。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PORCN]]：</strong>Wnt 蛋白酰基化的“发动机”，位于内质网膜上的关键酶。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[棕榈酰化]] (Palmitoylation)：</strong>Wnt 蛋白获得生物学活性并能成功分泌的“身份证”。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[RNF43]]：</strong>Wnt 受体的泛素连接酶，其突变会导致细胞表面 Wnt 受体堆积。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[合成致死]]：</strong>针对 Wnt 上游突变的精准打击逻辑。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Liu J, et al. (2013).</strong> <em>Targeting Wnt-driven cancer through the inhibition of Porcupine by LGK974.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>. 110(50):20224-9.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项里程碑研究首次确立了小分子抑制 PORCN 在实体瘤治疗中的可行性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Jiang X, et al. (2013).</strong> <em>Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma.</em> <strong>[[PNAS]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心价值]：解析了胰腺癌中 RNF43 突变作为 LGK974 疗效预测因子的生物学机制。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[LGK974]] (WNT974) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PORCN]]•[[Wnt3A]]•[[$\beta$-catenin]]•[[RNF43]]•[[ZNRF3]]•[[WLS]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争/迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RXC004]]•[[ETC-159]]•[[CGX1321]]•[[Vantictumab]] (mAb)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Novartis]]•[[FDA]]•[[AACR]]•[[ASCO]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对胰腺癌的垂直阻断]]•[[与PI3K抑制剂联用]]•[[改善肿瘤免疫浸润的冷/热转化研究]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>