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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">

'''KRAS G12D''' 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**[[胰腺癌]]**（占比约 40%-50%）及结直肠癌的核心驱动靶点。由于其缺乏共价结合位点，曾长期处于“不可成药”状态。目前，随着**[[恒瑞医药]]**（HRS-4642）、Mirati（MRTX1133）等企业的突破，该靶点已进入靶向与免疫综合治疗的新阶段。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
|+ style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | KRAS G12D <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">精准靶向与生物治疗全景</span>
|-
| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
<div style="width: 85px; height: 85px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 22px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.8em; font-weight: bold;">K</span>
</div>
<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">国产创新 • 全球前沿</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 关键药物
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[HRS-4642]] / MRTX1133
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 靶向类型
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 非共价选择性抑制剂
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 免疫路径
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[多肽疫苗]] / TCR-T
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
| style="padding: 12px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | 临床 I/II 期
|}
</div>

== 分子生物学特征 ==

$KRAS^{G12D}$ 突变导致 $KRAS$ 蛋白第 12 位的甘氨酸突变为带负电荷的天冬氨酸。这一改变破坏了 GTP 酶活性，使蛋白持续处于 GTP 结合的激活状态，从而不断下传增殖信号至 MAPK、PI3K 等致癌通路。与 $KRAS^{G12C}$ 不同，$G12D$ 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此对其抑制主要依赖非共价的高亲和力结合。

== 治疗手段层次化进展 ==

=== 1. 小分子靶向药物：国产与全球竞争 ===
靶向治疗目前已成为 $KRAS^{G12D}$ 突变胰腺癌临床研究的首要方向：
* **[[HRS-4642]] (恒瑞医药)**：中国首个获批临床的 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂。HRS-4642 是一种高选择性、高效的非共价抑制剂，通过与 GDP 结合态的 $KRAS$ 蛋白结合，将其锁定在失活状态。在早期研究中，它展现了良好的肿瘤抑制活性和安全性。
* **MRTX1133 (Mirati)**：国际上首个进入临床的 $KRAS^{G12D}$ 高选择性非共价抑制剂，利用其独特的分子构象填补了蛋白表面的浅结合口袋。
* **RMC-6236 (RevMed)**：一种 RAS Multi-抑制剂，对包括 G12D 在内的多种 RAS 激活态均有抑制作用。



=== 2. 治疗性肿瘤疫苗 ===
* **[[多肽疫苗]] (Peptide Vaccines)**：针对 G12D 突变产生的独特序列，通过回输包含该突变位点的多肽片段（如 KRAS-mutant 12-mer），激活患者体内的特异性 T 细胞。其安全性极高，在术后辅助治疗中显示出预防复发的潜力。
* **mRNA 疫苗**：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码多个 KRAS 突变新抗原的 mRNA，诱导广谱免疫反应。

=== 3. 细胞治疗 (Cell Therapy) ===
* **[[TCR-T]] 疗法**：针对特定 HLA 限制性（如 HLA-C*08:02）的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T 细胞。2022 年《新英格兰医学杂志》报道了该疗法在晚期胰腺癌患者中取得的显著肿瘤缩小效果。
* **CAR-T 疗法**：研究重点转向如何通过 CAR-T 突破胰腺癌致密的物理间质，从而辅助靶向药物发挥疗效。

== 临床指南与评估 (CSCO / NCCN) ==

<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 25%; color: #1e3a8a;">指南体系</th>
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">临床应用观点</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">CSCO (中国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">鼓励中国患者积极参与 **HRS-4642** 等国产创新药的临床试验；强调多基因测序在胰腺癌精准诊断中的必要性。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">NCCN (美国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">推荐所有晚期患者进行基因谱分析；维持治疗阶段应根据突变类型匹配靶向药物。</td>
</tr>
</table>

== 智慧诊疗决策逻辑 ==

在现代诊疗系统中，**[[智慧医生]]** 会优先检索患者基因报告中的 $KRAS^{G12D}$ 丰度。当检测到该突变时，AI 会自动联动 `yixue.com` 数据库，输出当前正在招募的国产抑制剂（如恒瑞 HRS-4642）临床试验信息，并结合患者的 **HLA 分型** 判断其是否适合 TCR-T 细胞治疗或特定的多肽疫苗干预，从而实现**多模态生物治疗**的精准匹配。

== 参考文献 ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
* [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
* [2] **Hengrui Medicine Announcement.** "HRS-4642: First-in-China KRAS G12D inhibitor enters clinic." 2023.
* [3] **CSCO 胰腺癌诊疗指南 (2024/2025版).**
* [4] **Wedén M, et al.** "Mutant K-ras peptide vaccination in pancreatic cancer." *Human Gene Therapy*.
</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">KRAS G12D 全球诊疗决策导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 靶向抑制剂
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[HRS-4642]] • [[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[非共价结合]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 免疫与细胞
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[TCR-T]] • [[mRNA疫苗]] • [[新抗原]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 决策支撑
| style="padding: 10px;" | [[医疗AI系统]] • [[肿瘤精准诊断]] • [[yixue.com全息知识库]]
|}
</div>

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