查看“KDM6A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>KDM6A</strong>，更为人熟知的旧称是 <strong>UTX</strong> (Ubiquitously Transcribed Tetratricopeptide Repeat, X Chromosome)，是一种关键的<strong>[[组蛋白去甲基化酶]]</strong>。它特异性地移除组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸上的二甲基和三甲基修饰 (<strong>H3K27me2/3</strong>)，将原本抑制基因表达的“刹车”松开，从而激活基因转录。KDM6A 位于 X 染色体上，且属于极少数<strong>[[逃避X染色体失活]]</strong> (Escape XCI) 的基因之一，这意味着女性细胞中的剂量通常高于男性。在临床上，KDM6A 的生殖系突变导致<strong>[[歌舞伎面谱综合征]]</strong> (2型)，而其体细胞突变则是<strong>[[膀胱癌]]</strong>等多种恶性肿瘤的驱动因素，并被视为重要的<strong>[[抑癌基因]]</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">KDM6A (UTX)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:Histone_H3K27_demethylation.png|100px|H3K27去甲基化示意]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">表观遗传擦除者 / 抑癌因子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>KDM6A</strong> (UTX)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Xp11.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">7403</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">OMIM ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">300128 (KS) / 300228</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">O15550</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白长度</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1401 AA (氨基酸)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>~154.2 kDa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚细胞定位</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞核 (Nucleus)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键结构域</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TPR repeats (互作), JmjC (催化)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">酶活性</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">H3K27me2/3 Demethylase</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：染色质的“开锁匠”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        KDM6A 的核心功能是通过改变组蛋白的甲基化状态来调控染色质的可及性，它与 KMT2D (MLL2) 紧密合作。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>擦除 H3K27me3 印记：</strong>
            <br>H3K27me3（组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化）是经典的<strong>基因抑制</strong>标志，由 [[EZH2]] 所在的 PRC2 复合物添加。KDM6A 利用其 JmjC 结构域移除这一甲基化修饰，使染色质从“关闭”状态转变为“开放”状态，从而允许转录因子结合并启动基因表达（特别是 HOX 基因）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>COMPASS 复合物组分：</strong>
            <br>KDM6A 并不是单独行动，它是 <strong>MLL3/4 (KMT2C/D) COMPASS-like 复合物</strong>的核心成员。该复合物既负责移除抑制性标记 (H3K27me3)，又负责添加激活性标记 (H3K4me1)，主要定位于基因的<strong>[[增强子]]</strong> (Enhancer) 区域。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>逃避 X 染色体失活 (XCI Escape)：</strong>
            <br>KDM6A 在女性的两条 X 染色体上均表达。有趣的是，其 Y 染色体同源基因 <strong>[[UTY]]</strong> 虽然存在，但去甲基化酶活性极弱或丧失。这使得 KDM6A 在某些性别二态性疾病（如肿瘤易感性）中扮演独特角色。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：发育缺陷与癌症</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        KDM6A 的功能异常连接了两种截然不同的病理状态：一种是先天性的发育综合征，另一种是后天性的恶性肿瘤。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变类型/机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[歌舞伎综合征]] 2型 (Kabuki Syndrome Type 2)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系失功能突变 (Loss-of-function)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">占所有病例的 5-8%（大多数为 KMT2D 突变）。特征为特殊的面容（长睑裂、下睑外翻）、智力障碍、身材矮小和胎儿指垫。2型患者常有更严重的低血糖和较轻的肾脏异常。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[膀胱癌]] (Urothelial Carcinoma)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞截短/缺失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KDM6A 是膀胱癌中突变频率最高的基因之一（约 25%）。其突变通常是排他性的（不与 KMT2D 同时发生），表明其作为表观遗传调节因子在尿路上皮分化中的关键作用。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[T细胞急性淋巴细胞白血病]] (T-ALL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">功能丧失</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KDM6A 充当抑癌基因。其缺失导致癌基因（如 TAL1）启动子区域的 H3K27me3 异常积累或重新分布，扰乱正常的淋巴细胞发育。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：合成致死效应</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        KDM6A 的突变虽然导致了功能的丧失（难以直接设计药物恢复），但也创造了特定的治疗脆弱性，即<strong>[[合成致死]]</strong> (Synthetic Lethality)。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EZH2 抑制剂：</strong>
            <br>KDM6A（去甲基化）与 [[EZH2]]（甲基化）在功能上相互拮抗。在 KDM6A 缺失的肿瘤细胞中，表观遗传平衡被打破，细胞对 EZH2 的活性产生病理性依赖。研究表明，使用 EZH2 抑制剂（如 <strong>[[他泽司他]] (Tazemetostat)</strong>）可以特异性杀伤 KDM6A 突变的膀胱癌或多发性骨髓瘤细胞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>LSD1 抑制剂：</strong>
            <br>部分 KDM6A 缺失的肿瘤也显示出对 LSD1 (KDM1A) 抑制剂的敏感性，这与其在增强子复合物中的协同作用有关。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[H3K27me3]]：</strong> KDM6A 负责擦除的抑制性表观遗传标记。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[歌舞伎综合征]] (Kabuki Syndrome)：</strong> KDM6A 突变导致的标志性遗传病。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[合成致死]]：</strong> 利用 EZH2 抑制剂治疗 KDM6A 缺失肿瘤的理论基础。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[KMT2D]] (MLL2)：</strong> 与 KDM6A 位于同一复合物，突变导致 1 型歌舞伎综合征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[X染色体失活]]：</strong> KDM6A 是典型的逃逸基因。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Agger K, et al. (2007).</strong> <em>UTX and JMJD3 are histone H3K27 demethylases involved in HOX gene regulation and development.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：功能鉴定。这篇开创性论文首次鉴定出 UTX (KDM6A) 和 JMJD3 是长期寻找的 H3K27 去甲基化酶，解决了表观遗传修饰是否可逆的重大科学问题。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Miyake N, et al. (2013).</strong> <em>KDM6A point mutations cause Kabuki syndrome.</em> <strong>[[Human Mutation]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：疾病致病性。该研究明确了 KDM6A 是歌舞伎综合征的第二个致病基因，解释了部分 KMT2D 阴性患者的病因，确立了该综合征作为“染色质病” (Chromatinopathy) 的本质。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Gui Y, et al. (2011).</strong> <em>Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder.</em> <strong>[[Nature Genetics]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤基因组学。通过全基因组测序，惊人地发现膀胱癌中存在极高频率的染色质重塑基因突变，其中 KDM6A (UTX) 的突变率居首位，重新定义了膀胱癌的分子特征。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
             [4] <strong>Ezponda T, et al. (2017).</strong> <em>UTX/KDM6A loss enhances the efficacy of EZH2 inhibition in multiple myeloma.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗转化。证明了 KDM6A 缺失会产生对 EZH2 抑制剂的合成致死敏感性，为精准治疗 KDM6A 突变的恶性肿瘤提供了直接的临床前证据。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">KDM6A (UTX) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[EZH2]] • [[歌舞伎综合征]] • [[H3K27me3]] • [[合成致死]] • [[膀胱癌]] • [[他泽司他]] • [[KMT2D]] • [[X染色体]] • [[表观遗传学]] • [[HOX基因]]
        </div>
    </div>

</div>