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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[普纳替尼]]</strong>（<strong>[[Ponatinib]]</strong>，商品名 <strong>[[Iclusig]]</strong>）是全球首个获批上市的第三代强效多靶点 <strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>）。其设计的核心目标是克服 <strong>[[慢性髓系白血病]]</strong>（<strong>[[CML]]</strong>）及 <strong>[[Ph+ ALL]]</strong> 患者中对前两代 TKI 产生高度耐药的 <strong>[[T315I 守门人突变]]</strong>。作为一种泛 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong> 抑制剂，它不仅能阻断野生型激酶，还对几乎所有已知的抗药性突变体具有强效活性。此外，普纳替尼还可抑制 <strong>[[VEGFR]]</strong>、<strong>[[FGFR]]</strong>、<strong>[[PDGFR]]</strong> 和 <strong>[[SRC]]</strong> 家族，使其在抗血管生成和抑制多条致癌通路上展现出广泛的潜力。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Iclusig / 普纳替尼</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Third-Gen TKI · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[T315I]] [[Target]] [[Ligand]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标: [[BCR-ABL1]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">通用名</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Ponatinib (普纳替尼)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">943319-70-8</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">$C_{29}H_{27}F_{3}N_{6}O$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">532.56 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P00519 (ABL1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">黑框警告</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[血管闭塞事件]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：碳碳三键的几何突破</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[Iclusig]]</strong> 的独特之处在于其分子结构中含有一个核心的 <strong>[[乙炔基]]</strong>（炔基）连接桥。这一设计在 <strong>[[药物化学]]</strong> 史上具有里程碑意义：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>规避空间位阻：</strong> <strong>[[T315I 突变]]</strong> 被称为“守门人突变”，由于较小的 <strong>[[苏氨酸]]</strong> 被体积庞大的 <strong>[[异亮氨酸]]</strong> 取代，第一、二代 TKI 会因空间排斥无法进入 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>。普纳替尼的炔基结构极细，能够完美绕过异亮氨酸的侧链。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多激酶谱广覆盖：</strong> 普纳替尼对 <strong>[[FGFR]]</strong> 家族的强力抑制，使其在治疗伴有 <strong>[[FGFR1 重排]]</strong> 的骨髓增殖性肿瘤中亦有斩获。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>深度抑制通路：</strong> 通过彻底阻断 BCR-ABL1 激酶活性，普纳替尼可下调 <strong>[[STAT5]]</strong> 和 <strong>[[CRKL]]</strong> 的磷酸化，诱导白血病原始细胞发生 <strong>[[凋亡]]</strong>。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床矩阵：普纳替尼的关键研究数据</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 22%;">临床试验</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">目标人群 (Setting)</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">核心疗效数据 (Efficacy)</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PACE]] 研究</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">重度经治的 CML/Ph+ ALL</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">T315I 亚组 MCyR 达 70%。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立 T315I 金标准。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[OPTIC]] 研究</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量优化 CML-CP</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">45mg 诱导后减至 15mg 的获益比最佳。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">规范安全剂量模型。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PhALLCON]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线成人 Ph+ ALL</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">CMR 率显著优于 <strong>[[伊马替尼]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">冲击一线治疗地位。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">治疗策略：剂量滴定与风险管控</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>动态剂量调整：</strong> 鉴于其与剂量相关的 <strong>[[血管闭塞事件]]</strong>（AOEs），目前推荐起始剂量 45mg/天，在达到 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong> ≤1%（IS）后减量至 15mg 维持。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>心血管风险评估：</strong> 在启用 <strong>[[Iclusig]]</strong> 前，必须评估患者的 <strong>[[高血压]]</strong>、高血脂及糖尿病史。给药期间需严格控制血压及监测 <strong>[[胰腺炎]]</strong> 风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药突变监测：</strong> 治疗过程中应定期进行 <strong>[[ABL 激酶区]]</strong> 突变检测，特别是对于未达到 <strong>[[CMR]]</strong> 的患者。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[T315I 突变]]</strong>：一种对传统 TKI 全面耐药的“终极”突变，普纳替尼是其克星。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[血管闭塞事件]]</strong> (AOEs)：包括中风、心肌梗死和下肢动脉闭塞，是普纳替尼临床管理中最需警惕的副作用。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[CMR]]</strong>：完全分子学缓解，定义为 BCR-ABL1 转录本检测不到。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[阿思尼布]]</strong> (Asciminib)：全球首个 STAMP 抑制剂，常与普纳替尼在耐药管理中进行比较。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Cortes JE, et al. (2013).</strong> <em>A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 PACE 试验是普纳替尼获批的奠基性研究，确立了其在 T315I 突变人群中的核心地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Cortes JE, et al. (2018).</strong> <em>Ponatinib efficacy and safety in chronic-phase CML: 5-year results of the phase 2 PACE trial.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详细报告了普纳替尼的长期安全性及 AOEs 的管理规范。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #f1f5f9; color: #334155; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
            Iclusig (Ponatinib) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心靶向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[BCR-ABL1]] • [[T315I]] • [[VEGFR]] • [[FGFR1]] • [[SRC 家族]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[慢性髓系白血病]] • [[Ph+ ALL]] • [[骨髓增殖性肿瘤]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争/迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥雷巴替尼]] • [[阿思尼布]] • [[达沙替尼]] • [[尼洛替尼]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>