查看“HDAC”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>HDAC</strong>（Histone Deacetylase，组蛋白去乙酰化酶）是一类通过移除组蛋白（以及非组蛋白）赖氨酸残基上乙酰基团的酶，属于表观遗传修饰中的<strong>“擦除器”</strong>（Eraser）。HDAC 的催化作用恢复了赖氨酸的侧链正电荷，增加了组蛋白与带负电 DNA 的静电吸引力，导致染色质结构紧缩（异染色质化），从而物理阻断转录因子与 DNA 的结合，造成<strong>基因沉默</strong>。人类基因组编码 18 种 HDAC，根据辅因子需求分为<strong>锌离子依赖型</strong>（Class I, II, IV）和 <strong>NAD+ 依赖型</strong>（Class III, Sirtuins）。HDAC 抑制剂（HDACi）通过重新激活被沉默的抑癌基因，已成为治疗血液系统恶性肿瘤的重要药物。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HDAC</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Histone Deacetylase / Eraser (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                [Image:HDAC_mechanism_chromatin_compaction]
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：移除乙酰基 -> 染色质关闭</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">酶学属性</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">去乙酰化 (Deacetylation)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">逆反应酶</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><strong>[[HAT]]</strong> (组蛋白乙酰转移酶)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">催化中心</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Zn<sup>2+</sup> (经典), NAD+ (Sirtuins)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要底物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">组蛋白 H3/H4, p53, 微管蛋白</td>
                </tr>

                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">家族分类</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Class I</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HDAC 1, 2, 3, 8 (核内, 广泛)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Class IIa</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HDAC 4, 5, 7, 9 (穿梭)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Class IIb</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HDAC 6, 10 (胞质)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Class III</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[Sirtuins]]</strong> (SIRT1-7)</td>
                </tr>

                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">抑制剂 (HDACi)</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">泛抑制剂</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[Vorinostat]] (SAHA)<br>[[Panobinostat]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">选择性</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[Romidepsin]] (Class I)<br>[[Entinostat]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">适应症</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">T细胞淋巴瘤, 多发性骨髓瘤</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：静电学的胜利</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HDAC 调控基因表达的核心机制是改变核小体的物理化学性质：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>电荷中和的逆转：</strong> 
            <br>组蛋白 N 端尾部富含带正电的赖氨酸（K），这使得它们紧紧吸附在带负电的 DNA 磷酸骨架上。<strong>[[HAT]]</strong> 添加乙酰基可以中和正电荷，使 DNA 变得松散（常染色质）。
            <br><strong>HDAC</strong> 则通过水解乙酰基，恢复赖氨酸的正电荷。正电荷的组蛋白重新紧紧“抱住” DNA，形成致密的<strong>异染色质</strong>（Heterochromatin），物理上阻止了 RNA 聚合酶和转录因子的进入，导致基因转录关闭。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非组蛋白底物：</strong> 
            <br>HDAC 的功能远不止于组蛋白。例如，<strong>[[HDAC6]]</strong> 位于细胞质中，主要负责 [[$\alpha$-微管蛋白]] 的去乙酰化，调节细胞骨架的稳定性；<strong>[[SIRT1]]</strong> 可以去乙酰化 [[p53]]，抑制其促凋亡功能。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">家族分类：锌与NAD的二分天下</h2>
    
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">辅因子的差异</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            <strong>经典 HDAC (Class I, II, IV)：</strong> 活性位点依赖 <strong>Zn<sup>2+</sup></strong> 离子来极化水分子，攻击乙酰基团。大部分已上市的 HDAC 抑制剂（如 Vorinostat）都是锌离子螯合剂。
            <br><strong>Sirtuins (Class III)：</strong> 活性依赖 <strong>NAD+</strong>。这意味着它们的活性直接受细胞代谢状态（NAD+/NADH 比率）的调控，是连接<strong>代谢</strong>与<strong>表观遗传</strong>的关键桥梁（如热量限制延寿的机制）。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 15%;">类别</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 25%;">成员</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">定位与特点</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Class I</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HDAC 1, 2, 3, 8</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>核内</strong>。广泛表达，是转录阻遏复合物（如 Sin3a, NuRD, CoREST）的核心催化亚基。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Class IIa</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HDAC 4, 5, 7, 9</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>核质穿梭</strong>。组织特异性高（心肌、骨骼肌）。本身催化活性极低，常作为支架招募 Class I。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Class IIb</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HDAC 6, 10</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胞质</strong>。HDAC6 有两个催化域，主要负责微管蛋白去乙酰化，与自噬和神经退行性病变相关。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床转化：唤醒沉睡的卫士</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在肿瘤细胞中，抑癌基因（如 p21, p16）往往因为过度表达的 HDAC 导致的高乙酰化水平而被异常沉默。<strong>HDAC 抑制剂 (HDACi)</strong> 的治疗逻辑是“负负得正”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>机制：</strong> 抑制 HDAC -> 组蛋白乙酰化增加 -> 染色质打开 -> <strong>抑癌基因（Tumor Suppressors）重新表达</strong> -> 诱导细胞周期停滞或凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>已上市药物：</strong> 
            <br>• <strong>[[Vorinostat]] (SAHA)：</strong> 治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。
            <br>• <strong>[[Panobinostat]]：</strong> 联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤。
            <br>• <strong>[[Chidamide]] (西达本胺)：</strong> 中国自主研发，治疗外周 T 细胞淋巴瘤。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Taunton J, Hassig CA, Schreiber SL. (1996).</strong> <em>A mammalian histone deacetylase related to the yeast transcriptional regulator Rpd3p.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式论文，首次克隆并鉴定了哺乳动物的第一个去乙酰化酶 HDAC1，开启了现代染色质生物学的大门。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>West AC, Johnstone RW. (2014).</strong> <em>New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment.</em> <strong>[[Journal of Clinical Investigation]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：全面回顾了 HDAC 抑制剂的抗癌机制，不仅仅是表观遗传重编程，还包括诱导氧化应激和 DNA 损伤。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hubbert C, et al. (2002).</strong> <em>HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：发现了 HDAC6 的非组蛋白底物（微管蛋白），证明了去乙酰化酶在细胞质信号传导中的重要作用。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            HDAC · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上游复合物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sin3a]] • [[NuRD]] • [[CoREST]] • [[N-CoR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">拮抗酶系</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HAT]] (p300/CBP, GCN5) • [[BET]] (读取器)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">非组蛋白底物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p53]] (SIRT1) • [[微管蛋白]] (HDAC6) • [[HSP90]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">抑制剂</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Vorinostat]] • [[Panobinostat]] • [[Romidepsin]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>