查看“GnomAD”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>gnomAD</strong>（Genome Aggregation Database，基因组聚合数据库）是目前全球生物医学界公认的<strong>人类遗传变异基准数据库</strong>。
            <br>它由 <strong>[[Broad Institute]]</strong> 开发并维护，旨在通过汇集全球数十万无亲缘关系个体的全外显子组（WES）和全基因组（WGS）测序数据，构建一个代表“<strong>普通人群</strong>”的背景参照系。临床遗传学家和科研人员使用 gnomAD 的核心目的在于“做减法”：如果在 gnomAD 中发现某个变异在高频出现（>1%），那么该变异极大概率是<strong>良性</strong>的，从而可以从致病候选名单中剔除。它是解读罕见病和癌症基因组数据的“黄金标准”。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">gnomAD</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Genome Aggregation Database (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                 
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">变异解读的“过滤器”</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">数据库档案</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">开发者</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Broad Institute]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">前身</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[ExAC]] (2014)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">数据类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">WES (外显子) + WGS</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心指标</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #e11d48;">AF (频率), pLI, LOEUF</td>
                </tr>
                
                <tr>
                    <th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">应用场景</th>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">变异过滤</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">排除常见良性变异</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因约束</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">评估基因重要性</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">人群结构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">多族裔 (含东亚)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">最新版本</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">v4 (2023)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">不容忍度：衡量基因“脆弱性”的尺子</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        gnomAD 最大的贡献之一不仅是告诉我们哪些变异是常见的，还告诉我们哪些基因是<strong>不能突变</strong>的。通过计算“预期突变数”与“实际观测数”的比值，gnomAD 提供了两个关键指标来评估基因对<strong>[[功能缺失]]</strong>（LoF）变异的耐受度。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">指标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">含义</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">临床解读</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">pLI Score</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Probability of LoF Intolerance。<br>范围 0 - 1。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>pLI ≥ 0.9</strong>：该基因对变异极度不耐受（Haploinsufficient）。一旦发生截短突变，极大概率致病。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #e11d48;">LOEUF</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LoF Observed/Expected Upper Fraction。<br>越低越好。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">比 pLI 更精细。<strong>LOEUF < 0.35</strong> 提示基因受到强烈的自然选择净化，功能至关重要。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Z-score</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">错义突变（Missense）的约束分数。<br>正值越高越受约束。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Z > 3.09 提示该基因对错义突变敏感，其上的错义变异更可能是致病的。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">数据的进化：从 ExAC 到 v4</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        gnomAD 的数据量呈指数级增长，不断提升罕见变异检测的统计效力。
    </p>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ExAC (2014)：</strong> 约 6 万人全外显子数据。开创了聚合数据库的先河，首次让“因人群太少而误判致病”的现象大幅减少。</li>
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>gnomAD v2 (2017)：</strong> 约 12.5 万外显子 + 1.5 万全基因组。不仅看编码区，也开始探索非编码区。</li>
            <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>gnomAD v3 (2019)：</strong> 约 7 万全基因组 (WGS)。基于 <strong>GRCh38</strong> 参考基因组构建，大大提高了对结构变异（SV）的检测能力。</li>
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>gnomAD v4 (2023)：</strong> 规模爆发至 <strong>80 万</strong>人（主要扩增了 UK Biobank 数据）。数据量的跃升让发现极罕见变异（Ultra-rare variants）成为可能。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">关键相关概念 [Key Concepts]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            <strong>1. Allele Frequency (AF, 等位基因频率)：</strong> gnomAD 最基础的输出。例如，如果一个变异在 gnomAD 中的 AF 为 0.05 (5%)，根据 ACMG 指南（BA1证据），它几乎可以被判定为良性，无需进一步分析。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            <strong>2. Filtering (过滤策略)：</strong> 临床分析的漏斗模型。第一步通常是“Filter by gnomAD”，即剔除人群频率 > 0.1% 或 1% 的变异，将成千上万个候选变异迅速缩减到几十个。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            <strong>3. Exclusion Criteria (排除标准)：</strong> 重要的是，gnomAD 剔除了患有<strong>严重儿童期疾病</strong>的个体。因此，它代表的是“相对健康”或“成年期发病”的人群，而非完美的健康对照。
        </p>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 20px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #ffffff;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Karczewski KJ, et al. (2020).</strong> <em>The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：gnomAD 的旗舰论文。系统描述了人类基因组的变异图谱，并提出了 pLI 和 LOEUF 等关键约束指标，重塑了变异解读流程。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lek M, et al. (2016).</strong> <em>Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：ExAC 的奠基之作。展示了大规模人群聚合数据对于修正致病位点误判（Reclassification）的巨大威力。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Richards S, et al. (2015).</strong> <em>Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants (ACMG).</em> <strong>[[Genet Med]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[点评]：ACMG 指南明确指出，利用人群数据库（如 gnomAD）的高频数据是判定良性变异的最强证据之一（BS1/BA1）。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            生物信息学 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上级分类</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[生物医学数据库]] • 人群队列</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心指标</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Allele Frequency]] • pLI • LOEUF • Z-score</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关资源</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ClinVar]] (临床意义) • [[dbSNP]] • 1000 Genomes</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>