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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[G 蛋白偶联受体]]</strong>（<strong>[[G Protein-Coupled Receptors]]</strong>，简称 <strong>[[GPCRs]]</strong>）是真核细胞中规模最大、功能最丰富的一类膜蛋白受体超家族，包含超过 800 个成员。其共同的结构特征是拥有一条跨越细胞膜七次的 <strong>[[七次跨膜 α-螺旋]]</strong>（7TM）多肽链。这些受体能够感知光子、气味、激素及神经递质等多样化的胞外信号，并将其传递给胞内的 <strong>[[异三聚体 G 蛋白]]</strong>，进而触发复杂的生化级联反应。<strong>[[GPCRs]]</strong> 调控着视觉、嗅觉、味觉以及免疫、神经和代谢等几乎所有生理过程，是现代药理学中最重要的药物靶标类别，约占所有上市药物靶点的 30% 至 40%。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">GPCRs 超家族</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">G Protein-Coupled Receptors · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[7-Transmembrane]] [[Domain]] [[Model]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">核心结构特征: 7TM</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">亚家族分类</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Class A, B, C, F</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型成员</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[ADRB2]]</strong>, <strong>[[视紫红质]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt ID]]</strong></th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P07550 (典型)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">第二信使</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[cAMP]]</strong>, <strong>[[IP3]]</strong>, <strong>[[Ca2+]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游 G 蛋白</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">$G_{\text{s}}$, $G_{\text{i}}$, $G_{\text{q}}$, $G_{12/13}$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">诺贝尔奖相关</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">2012年化学奖</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>分子机制：G 蛋白激活循环与变构效应</strong></h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        作为跨膜信号传递的“总闸”，GPCRs 的工作机制依赖于其在静息态与活化态之间的构象位移：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">配体诱导构象改变：信号分子结合受体后，诱导其跨膜螺旋发生重排，尤其是第六跨膜螺旋（TM6）向外偏移，暴露出胞内侧的 G 蛋白结合口袋。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">核苷酸交换：活化的受体充当 <strong>[[鸟苷酸交换因子]]</strong>（GEF），促使与其偶联的 $G_{\alpha}$ 亚基释放 <strong>[[GDP]]</strong> 并结合 <strong>[[GTP]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">亚基解离与信号放大：结合 GTP 的 $G_{\alpha}$ 与 $G_{\beta \gamma}$ 复合体解离。解离后的组分分别作用于效应酶（如 <strong>[[腺苷酸环化酶]]</strong>），通过产生 <strong>[[第二信使]]</strong> 在胞内迅速放大信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">信号终止与脱敏：$G_{\alpha}$ 通过内源性 GTP 酶活性将 GTP 水解为 GDP。同时，受体由 <strong>[[GRK]]</strong> 磷酸化并募集 <strong>[[抑制蛋白]]</strong>（<strong>[[Arrestin]]</strong>），介导受体内吞以实现脱敏。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>临床矩阵：主要 G 蛋白亚型及其效应通路对比</strong></h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">G 蛋白亚型</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">下游效应物</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生化效应</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">代表性受体/药物</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">$G_{\text{s}}$ 蛋白</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活 <strong>[[腺苷酸环化酶]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">cAMP 水平上升 ↑</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[ADRB2]]</strong> / <strong>[[沙丁胺醇]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">$G_{\text{i}}$ 蛋白</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 <strong>[[腺苷酸环化酶]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">cAMP 水平下降 ↓</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[阿片受体]]</strong> / <strong>[[吗啡]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">$G_{\text{q}}$ 蛋白</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">激活 <strong>[[磷脂酶 C]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">IP3 及 <strong>[[Ca2+]]</strong> 增加</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[M1 胆碱受体]]</strong> / <strong>[[乙酰胆碱]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>治疗策略：偏向性配体与变构调节的新范式</strong></h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">偏向性信号转导：旨在开发仅激活 G 蛋白通路而避开 <strong>[[Arrestin]]</strong> 通路（或反之）的药物，以减少如镇痛药引起的呼吸抑制等副作用。这是目前 <strong>[[中枢神经系统药物]]</strong> 研发的核心方向。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">变构调节剂开发：通过结合在非配体位点来微调受体活性，相比传统竞争性药物，<strong>[[正向变构调节剂]]</strong>（PAMs）具有更好的亚型选择性和较低的脱靶毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">孤儿 GPCR 去孤儿化：针对尚未明确天然配体的 <strong>[[孤儿 GPCRs]]</strong> 进行筛选，是发现全新治疗领域（如代谢性疾病、自身免疫病）的蓝海。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;"><strong>关键相关概念</strong></h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong>[[七次跨膜螺旋]]</strong>：GPCR 的物理标志，负责将胞外化学能量转换为胞内的构象位移。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[第二信使]]</strong>：如 <strong>[[cAMP]]</strong> 和 <strong>[[IP3]]</strong>，在胞内负责放大并传递受体捕获的初始指令。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[本底活性]]</strong>：部分受体在无配体时也能维持一定的活化比例，这是 <strong>[[反向激动剂]]</strong> 的药理基础。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[異三聚體 G 蛋白]]</strong>：由 $\alpha$, $\beta$, $\gamma$ 三个亚基组成，是 GPCR 下游最重要的执行分子。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;"><strong>学术参考文献与权威点评</strong></span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Rosenbaum DM, et al. (2009).</strong> <em>The structure and function of G-protein-coupled receptors.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 459:356-363.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项经典文献详述了 7TM 结构的生物物理基础，是现代 GPCR 研究的奠基性成果。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hauser AS, et al. (2017).</strong> <em>Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 该综述系统梳理了全球 GPCR 药物的研发现状，并指明了偏向性配体的未来。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
            <strong>G 蛋白偶联受体体系 · 知识图谱导航</strong>
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">受体分类</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[Class A]]</strong> (Rhodopsin) • <strong>[[Class B]]</strong> (Secretin) • <strong>[[Class C]]</strong> (Glutamate) • <strong>[[Class F]]</strong> (Frizzled)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键信号分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[Gs/Gi/Gq 蛋白]]</strong> • <strong>[[cAMP]]</strong> • <strong>[[抑制蛋白]]</strong> • <strong>[[磷脂酶 C]]</strong> • <strong>[[Ca2+ 信号]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">药理学前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[偏向性激动剂]]</strong> • <strong>[[变构调节剂 (NAM/PAM)]]</strong> • <strong>[[孤儿 GPCR]]</strong> • <strong>[[冷冻电镜结构]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>