查看“GWAS”的源代码

<div style="padding: 0 5%; line-height: 1.6; color: #334155;">

'''全基因组关联分析'''（Genome-Wide Association Study，简称 **GWAS**），是一种通过对大规模人群病例组（Cases）与对照组（Controls）的全身全基因组范围内的遗传变异——主要是**[[单核苷酸多态性]]**（SNPs）进行扫描，从而鉴定与复杂疾病或性状相关的遗传位点的研究方法。GWAS 改变了人类对多基因复杂疾病（如糖尿病、癌症、心血管病）遗传基础的认知，是**[[精准医疗]]**、**[[药物靶点]]**发现及**[[多基因风险评分]]**（PRS）开发的基石。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 290px; margin: 10px 0 25px 20px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | GWAS <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Genome-Wide Association Study</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #3b82f6 0%, #1d4ed8 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(29, 78, 216, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">G</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">全基因组扫描，关联分析</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 40%;" | 研究对象
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | [[复杂疾病]]、[[性状]]
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心标记
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[SNPs]] (单核苷酸多态性)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 统计指标
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | [[P值]]、[[胜算比]] (OR)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 显著性阈值
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | $$5 \times 10^{-8}$$
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 可视化工具
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[曼哈顿图]]
|}
</div>

== <span style="font-size: 1.15em;">核心逻辑：从关联到遗传图谱</span> ==

GWAS 的基本假设是“**常见疾病-常见变异**”（Common Disease-Common Variant, CD-CV）。它不针对特定的基因，而是通过全基因组范围的非偏见扫描来寻找信号。



* **病例-对照研究 (Case-Control Study)**：将人群按是否患有目标疾病分组，比较两组间 SNP 等位基因频率的显著差异。
* **连锁不平衡 (Linkage Disequilibrium, LD)**：GWAS 并不一定直接检测到致病位点，而是通过检测与致病位点处于连锁状态的“标签 SNPs”来定位关联区域。
* **统计功效 (Power)**：由于 SNP 数量极大（常达百万级），必须进行严厉的**[[多重假设检验校正]]**（如 Bonferroni 校正），以避免假阳性。

== <span style="font-size: 1.15em;">标准工作流</span> ==



# **样本收集与表型定义**：确保人群来源的一致性，减少**[[群体分层]]**（Population Stratification）带来的误差。
# **基因分型 (Genotyping)**：使用 **[[DNA芯片]]** 或全基因组测序获取每个个体的 SNPs 信息。
# **质量控制 (QC)**：剔除呼叫率低、不符合 **[[哈代-温伯格平衡]]**（HWE）或杂合度异常的位点及样本。
# **基因型填充 (Imputation)**：利用参考单倍型库（如 1000 Genomes）推测未直接检测到的 SNP 位点，提高覆盖度。
# **统计关联分析**：对每个位点进行回归分析，计算 $p$ 值和效应量（Beta 或 OR 值）。

== <span style="font-size: 1.15em;">结果可视化：曼哈顿图与分位图</span> ==

GWAS 的核心产出通常通过以下图形展示：

* **曼哈顿图 (Manhattan Plot)**：横轴表示染色体位置，纵轴表示 $-\log_{10}(P)$ 值。每一个点代表一个 SNP。越过 $5 \times 10^{-8}$ 阈值横线的“塔尖”即为显著关联位点。

* **QQ 图 (Quantile-Quantile Plot)**：比较观测到的 $p$ 值分布与理论原假设（零假设）下的分布。偏离对角线的上翘部分代表真实的遗传关联信号。

== <span style="font-size: 1.15em;">临床应用与学术价值</span> ==

<div style="overflow-x: auto; width: 88%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | GWAS 在精准医学中的关键贡献
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 应用方向
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 35%;" | 技术内涵 (Rationale)
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 实际产出 (Outcome)
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #1d4ed8; background-color: #fcfdfe;" | **疾病风险预测**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 整合数千个微效效应位点的权重。
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 构建**[[多基因风险评分]]** (PRS)。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **药物研发**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 识别导致特定疾病通路的关键基因。
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 发现新型**[[药物靶点]]**（如 PCSK9 抑制剂）。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #334155; background-color: #fcfdfe;" | **因果推断**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 将 SNPs 作为工具变量。
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 进行**[[孟德尔随机化]]** (MR) 分析。
|}
</div>

== <span style="font-size: 1.15em;">挑战与局限：遗传力的“迷失”</span> ==

* **缺失的遗传力 (Missing Heritability)**：GWAS 发现的显著位点往往只能解释疾病遗传力的一小部分，这可能是由于**[[罕见变异]]**、结构变异或基因-环境相互作用（GxE）未被充分捕获。
* **相关性并非因果性**：GWAS 信号仅代表关联，需结合 **[[功能基因组学]]**（如 CRISPR 筛选、eQTL 分析）来验证致病基因。
* **群体偏差**：早期 GWAS 多基于欧洲人群，导致其结果在非欧洲群体中的预测效能受限。

== <span style="font-size: 1.15em;">参考文献</span> ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">

* [1] **Visscher PM, et al**. **10 years of GWAS discovery: utilizing joint analysis of 250,000 individuals.** ''American Journal of Human Genetics''. 2017.
* [2] **Welter D, et al**. **The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies.** ''Nucleic Acids Research''. 2014.
* [3] **Tam V, et al**. **Benefits and limitations of genome-wide association studies.** ''Nature Reviews Genetics''. 2019.

</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">基因组学研究范式导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 研究策略
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[GWAS]] • [[全外显子组测序]] • [[连锁分析]] • [[全基因组测序]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 统计模型
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[回归分析]] • [[多重检验校正]] • [[孟德尔随机化]] • [[连锁不平衡评分]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 核心产出
| style="padding: 10px;" | [[曼哈顿图]] • [[多基因风险评分]] • [[显著性位点]] • [[候选基因]]
|}
</div>

</div>

[[Category:基因组学]] [[Category:生物信息学]] [[Category:统计学]] [[Category:精准医疗]]