查看“GDC-6036”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[GDC-6036]]</strong>（通用名：<strong>[[Divarasib]]</strong>，<strong>[[迪瓦拉替尼]]</strong>）是一种极具潜力、高选择性的口服共价<strong>[[KRAS G12C]]</strong>抑制剂。由[[基因泰克]]（[[Genentech]]）/[[罗氏]]（[[Roche]]）开发，该分子旨在针对携带<strong>[[KRAS G12C]]</strong>突变的多种[[实体瘤]]，包括[[非小细胞肺癌]]（[[NSCLC]]）和[[结直肠癌]]（[[CRC]]）。与第一代[[KRAS G12C]]抑制剂相比，[[GDC-6036]]在生化水平上展现出更强的抑瘤效能（效力高出约5-20倍）以及更高的生化选择性。它通过精准锁定[[KRAS]]蛋白的非活性构象，阻断下游信号级联，为攻克这一曾经被认为“不可成药”的靶点提供了更优的化疗替代方案。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[GDC-6036]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Divarasib]] / [[迪瓦拉替尼]] · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Divarasib]]分子结构及KRAS蛋白结合位点</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：[[KRAS G12C]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3845([[KRAS]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[共价激酶抑制剂]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C28H34F2N6O2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">524.6 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代码</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[GDC-6036]] / [[RO7490646]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Genentech]] (基因泰克)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：锁定非活性构象</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[GDC-6036]]通过一种高度精准的化学策略，干预[[KRAS]]蛋白在细胞信号传导中的分子“开关”状态：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不可逆共价结合：</strong>[[GDC-6036]]利用其丙烯酰胺结构，与[[KRAS G12C]]突变蛋白第12位的<strong>[[半胱氨酸]]</strong>（Cysteine 12）残基形成共价键。这种结合是不可逆的，能够长效抑制蛋白功能。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Switch II口袋靶向：</strong>该药物结合在[[KRAS]]蛋白的[[Switch II]]口袋（$S-IIP$）。由于该口袋仅在[[GDP]]结合的非活性状态下开放，[[GDC-6036]]能够将[[KRAS]]锁定在“关闭”状态，阻止其向[[GTP]]结合的活性状态转换。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断效应：</strong>通过使[[KRAS]]丧失活性，下游的[[RAF/MEK/ERK]]（[[MAPK]]通路）和[[PI3K/AKT/mTOR]]信号级联被有效阻断，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活及代谢。</li>
    </ul>
    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用现状：突破性的疗效数据</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究领域</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子变异背景</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表型与获益</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12C]] 突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在I期临床试验中表现出 53.4% 的客观缓解率（[[ORR]]），且中位 [[PFS]] 显著优于化疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12C]] 突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合[[西妥昔单抗]]治疗时，[[ORR]] 高达 62% 以上，显示了通路垂直抑制的威力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">其他实体瘤</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12C]] 阳性</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在胰腺癌、胆道癌等难治性瘤种中观察到显著的临床活性信号。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单一拦截到系统协同</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[GDC-6036]]的应用管理侧重于精准识别与联合用药以克服耐药：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子筛查前置：</strong>应用前必须通过[[二代测序]]（[[NGS]]）确认 [[KRAS G12C]] 突变状态。该药对其他位点突变（如[[G12D]]、[[G12V]]）无效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直通路联合：</strong>由于[[KRAS]]抑制常引发反馈性激活，[[GDC-6036]]常与[[EGFR抑制剂]]、[[SHP2抑制剂]]或[[PI3K抑制剂]]联用，以实现全通路封锁。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不良反应管理：</strong>最常见的副作用包括[[恶心]]、[[腹泻]]及[[转氨酶升高]]。多数症状为1-2级，通过临床管理可控，且表现出比同类药物更好的肠道耐受性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[KRAS G12C]]：</strong>[[KRAS]]基因上第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，是[[肺腺癌]]常见的驱动突变。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[索托拉西布]] (Sotorasib)：</strong>全球首个获批的 [[KRAS G12C]] 抑制剂，为 [[GDC-6036]] 的主要竞品。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[阿达格拉西布]] (Adagrasib)：</strong>另一款已上市的共价抑制剂。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Switch II]] 口袋：</strong>[[KRAS]]蛋白上一个动态的变构结合区，是当前靶向研发的热点。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Desai J, et al. (2023).</strong> <em>Divarasib in KRAS G12C–Mutant Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 389(8):710-721.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项I期研究数据证实了GDC-6036极高的响应率与安全性，预示其有望成为同类最佳（Best-in-class）药物。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Soria AJ, et al. (2022).</strong> <em>First-in-human study of GDC-6036, a potent and selective KRAS G12C inhibitor, in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心价值]：披露了药物在人体内的PK/PD参数，奠定了二线及以后治疗的临床基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[GDC-6036]] ([[Divarasib]]) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12C]]•[[EGFR]]•[[SHP2]]•[[ERK]]•[[SOS1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类/演进</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[索托拉西布]]•[[阿达格拉西布]]•[[JDQ443]]•[[GDC-6236]](多突变抑制)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Genentech]]•[[Roche]]•[[NCI]]•[[FDA]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿研究</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合SHP2抑制剂治疗耐药]]•[[一线治疗KRAS突变NSCLC]]•[[针对脑转移的渗透性研究]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>