查看“G1202R”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>G1202R</strong> 是<strong>[[间变性淋巴瘤激酶]]</strong>（ALK）酪氨酸激酶结构域中最具临床挑战性的获得性耐药突变之一。该突变位于 ALK 激酶区的“<strong>[[溶剂前沿]]</strong>”（Solvent Front）区域。在 2026 年的临床实践中，G1202R 已被确认为接受第二代 TKI（如<strong>[[阿来替尼]]</strong>、布格替尼）治疗失败的<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）患者中最主要的耐药机制。该突变产生的<strong>[[空间位阻]]</strong>使得早期抑制剂难以结合。目前，第三代 TKI <strong>[[劳拉替尼]]</strong> 是其标准治疗，而第四代 TKI（如 <strong>[[Neladalkib]]</strong> / NVL-655）已在 2026 年上半年提交上市申请，旨在解决含 G1202R 的复合突变及神经毒性挑战。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">G1202R 突变</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">ALK Resistance Mutation · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">Kinase Domain Map</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ALK 溶剂前沿突变</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">受累基因</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>ALK</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变性质</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">错义突变 (获得性)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构位置</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激酶区溶剂前沿</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药发生率</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">二代 TKI 后达 40%-50%</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">2026 关键药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">劳拉替尼、NVL-655</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：溶剂前沿的空间阻碍</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        G1202R 突变对 ALK-TKI 药物结合的影响主要通过生物物理特性的改变实现：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻干扰：</strong> 1202 位的甘氨酸（G）突变为精氨酸（R），精氨酸的长侧链伸入激酶结合口袋的<strong>[[溶剂前沿]]</strong>。这使得大多数一、二代小分子抑制剂因无法维持有效的结合构象而失活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>电荷与构型重塑：</strong> 侧链电荷的改变削弱了药物分子的<strong>[[氢键结合]]</strong>。对于劳拉替尼等大环结构药物，其紧凑的分子构型可绕过该位阻点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复合突变背景：</strong> 在 2026 年的研究中，G1202R 常作为<strong>[[复合突变]]</strong>（如 G1202R/L1196M）的核心位点出现，进一步提升了耐药水平。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：不同 TKI 对 G1202R 的敏感性比较</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物代别</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对 G1202R 的活性</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一/二代 TKI</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">阿来替尼、布格替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>高度耐药</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代 TKI</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">劳拉替尼 (Lorlatinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>敏感 (一线/二线标准)</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第四代 TKI (2026)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Neladalkib (NVL-655)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;"><strong>强效敏感 (含复合突变)</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药后的精准决策</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子耐药监测：</strong> 建议在 <strong>[[阿来替尼]]</strong> 等二代药进展后，通过 <strong>[[液体活检]]</strong>（ctDNA）明确是否存在 G1202R 位点突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>序贯治疗路径：</strong> 若检测到 G1202R 单突变，首选 <strong>[[劳拉替尼]]</strong>。2026 年指南强调了劳拉替尼在维持视神经及中枢神经系统控制中的关键地位。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>前沿药物探索：</strong> 对于劳拉替尼耐药后的 G1202R 复合突变，优先考虑 <strong>[[Neladalkib]]</strong>（预计 2026 年获批）的临床应用。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong>：指发生在激酶活性口袋边缘的突变，是多种 TKI 共同的耐药瓶颈。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]</strong>：具有里程碑意义的第三代 ALK 抑制剂，有效攻克 G1202R。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Neladalkib]]</strong>：第四代 ALK 抑制剂，2026 年初已向 FDA 提交 NDA 申请。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gainor JF, et al. (2016).</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 2016;6(10):1118-1133.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：基石研究。首次系统证实 G1202R 是二代 ALK 抑制剂耐药的核心机制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lin JJ, et al. (2025/2026 update).</strong> <em>Neladalkib (NVL-655) in pre-treated ALK-positive NSCLC: ALKOVE-1 study results.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong> / ESMO Presentations.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：前沿数据。展示了四代 TKI 在处理含 G1202R 复合突变患者中的卓越 ORR 与安全性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            ALK G1202R 突变 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关基因</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ALK]] • [[ROS1]] • [[EML4-ALK]] • [[G2032R]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[劳拉替尼]] • [[Neladalkib]] • [[阿来替尼]] • [[布格替尼]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">生化概念</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[溶剂前沿]] • [[复合突变]] • [[空间位阻]] • [[血脑屏障]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>