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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[ERBB 受体家族]]</strong>（<strong>[[ERBB Receptor Family]]</strong>）是一组进化上高度保守的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK），由 <strong>[[EGFR]]</strong>（HER1）、<strong>[[HER2]]</strong>、<strong>[[HER3]]</strong> 和 <strong>[[HER4]]</strong> 四个成员组成。该家族通过配体诱导的 <strong>[[受体二聚化]]</strong> 启动胞内信号级联反应，是调节细胞生长、存活及分化的核心中枢。<strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的功能异常（如基因扩增或激酶域突变）与包括 <strong>[[乳腺癌]]</strong>、<strong>[[肺癌]]</strong> 及 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 在内的多种恶性肿瘤密切相关。作为精准医疗最成功的靶点群之一，针对该家族的治疗已形成由单抗、<strong>[[ADC 药物]]</strong> 及 <strong>[[TKI]]</strong> 构成的成熟体系。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ERBB 受体家族</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">HER Family · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[RTK]] [[Class]] I [[Family]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">受体酪氨酸激酶家族</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">成员组成</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">ERBB1, 2, 3, 4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez ID]] (EGFR)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1956</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]] (HER2)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P04626</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构特征</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">胞外/跨膜/激酶域</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">信号轴</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[MAPK]], [[PI3K]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变高发</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">肺癌、乳腺癌、胃癌</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：二聚化引发的磷酸化级联</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的信号转导依赖于受体间的相互作用，其过程具有高度的结构特异性：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体构象开关：</strong> 除了 <strong>[[HER2]]</strong> 处于永久开放构象外，其他成员（EGFR、HER3/4）在静息态下处于折叠闭合状态。配体结合后诱导结构重排，暴露 <strong>[[二聚化臂]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源与异源二聚化：</strong> 两个受体分子结合形成二聚体。其中，<strong>[[HER2:HER3]]</strong> 异源二聚体被认为是信号强度最高、致癌能力最强的组合，因为 HER3 提供了多个 <strong>[[PI3K]]</strong> 招募位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反式自动磷酸化：</strong> 二聚体内部的 <strong>[[酪氨酸激酶]]</strong> 相互磷酸化胞内段的残基，从而招募下游接头蛋白（如 <strong>[[Grb2]]</strong>、<strong>[[SOS]]</strong>），启动 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong>（促进增殖）和 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong>（抑制凋亡）通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床矩阵：ERBB 家族成员特征对比</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 22%;">成员名称</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型配体</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床关联</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">代表性药物</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]] (HER1)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[EGF]], [[TGF-α]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[非小细胞肺癌]]突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]], [[奥希替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2]] (ERBB2)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">(孤儿受体，无配体)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[乳腺癌]]基因扩增</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[曲妥珠单抗]], [[DS-8201]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER3]] (ERBB3)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[调蛋白]] (NRG)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">介导靶向治疗[[耐药]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Patritumab Deruxtecan]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER4]] (ERBB4)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[NRG]], [[Betacellulin]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[黑色素瘤]]、心脏发育</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛 HER 抑制剂</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">治疗策略：垂直与横向阻断</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直打击（TKI）：</strong> 应用小分子抑制剂占据激酶域的 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>。从第一代可逆性 TKI 到第三代（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong>）不可逆结合，显著克服了 <strong>[[T790M]]</strong> 等耐药突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>横向阻断（双单抗）：</strong> 采用不同表位的单抗（如 <strong>[[曲妥珠单抗]]</strong> + <strong>[[帕妥珠单抗]]</strong>）同时封锁受体二聚化，切断代偿通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型 ADC 渗透：</strong> <strong>[[德曲妥珠单抗]]</strong>（T-DXd）利用家族成员的高表达进行精准内吞并释放毒素，在 <strong>[[HER2 低表达]]</strong> 人群中获得巨大突破。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[孤儿受体]]</strong>：特指 HER2，由于不存在结合它的特异性配体，它必须通过与其他成员形成异源二聚体发挥作用。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HER3 逃逸]]</strong>：肿瘤在受到 EGFR 或 HER2 抑制时，常通过上调 HER3 来维持 PI3K 信号，是重要的耐药机制。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ADCC]]</strong>：单抗类药物通过募集免疫细胞杀伤肿瘤的协同效应。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hynes NE, Lane HA. (2005).</strong> <em>ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献。系统性地阐述了家族各成员在信号网格中的协同作用及临床干预逻辑。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Yarden Y, Pines G. (2012).</strong> <em>The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了基于系统生物学视角下 ERBB 家族的治疗策略演进。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            ERBB 受体家族 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心成员</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR]] • [[HER2]] • [[HER3]] • [[HER4]] • [[受体二聚化]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">下游效应</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PI3K/AKT]] • [[RAS/MAPK]] • [[JAK/STAT]] • [[细胞周期调控]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">治疗手段</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[曲妥珠单抗]] • [[奥希替尼]] • [[德曲妥珠单抗]] • [[吡罗替尼]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>