查看“DA-4523”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>DA-4523</strong> 是由东亚 ST（Dong-A ST）开发的一款高效且具有高度选择性的 <strong>[[SHP-2]]</strong>（由 <strong>[[PTPN11]]</strong> 基因编码）蛋白质降解剂，采用 <strong>[[PROTAC]]</strong>（蛋白降解靶向联合体）技术设计。与传统的 SHP-2 变构抑制剂不同，DA-4523 通过诱导 E3 泛素连接酶与 SHP-2 结合，利用泛素-蛋白酶体途径彻底清除靶蛋白。这种“降解”策略不仅能抑制 SHP-2 的磷酸酶活性，还能通过消除其 <strong>[[支架功能]]</strong>（Scaffold function）来更彻底地阻断 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 通路。目前，DA-4523 在针对 <strong>[[KRAS]]</strong> 突变实体瘤及克服其适应性耐药方面展现出巨大的临床转化潜力。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">DA-4523 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">PROTAC Degrader Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:DA4523_PROTAC_Mechanism.png|100px|DA-4523 作用机制]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">从抑制到清除的范式跨越</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">靶点蛋白</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>SHP-2</strong> (PTPN11)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">技术模态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PROTAC (蛋白质降解)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">研发商</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Dong-A ST</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心优势</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">克服支架功能介导的耐药</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">降解深度 (DC50)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">亚纳摩尔 (Sub-nM)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床进展</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">临床前/早期研发阶段</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：PROTAC 介导的 SHP-2 全面清除</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">DA-4523 的设计逻辑在于利用蛋白质降解技术克服传统小分子抑制剂的局限性。SHP-2 作为一个非受体型磷酸酶，其在肿瘤中的致病性不仅源于酶活性，还源于其作为连接 RTK 与下游 RAS 信号的结构支架作用：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三元复合物形成：</strong> DA-4523 分子的一端结合 SHP-2 的变构位点，另一端结合 E3 连接酶（通常为 VHL 或 CRBN）。这种“桥梁”作用促使两者靠近，形成稳定的三元复合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化降解：</strong> 
            <br>
            <br>SHP-2 蛋白被泛素化标记后，迅速被 26S 蛋白酶体识别并降解。由于 DA-4523 本身在反应中不被消耗，单个分子可以循环诱导多个 SHP-2 蛋白的降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>解决“支架功能”难题：</strong> 即使被抑制了磷酸酶活性，SHP-2 仍能通过蛋白-蛋白相互作用募集下游分子。DA-4523 通过“彻底移除”解决了这一问题，实现了对 <strong>[[RAS/MAPK通路]]</strong> 更持久的抑制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗优势：应对 KRAS 耐药与旁路激活</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在临床前模型中，DA-4523 展示了超越二代变构抑制剂的活性，特别是在应对复杂的反馈调节机制时：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">药效学机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">实验数据表现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">KRAS G12C/G12D</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">阻断由于 KRAS 抑制后诱导的 RTK 代偿性信号反馈。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合使用时显著诱导肿瘤退缩，并延迟耐药克隆的产生。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">单药抗肿瘤活性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对高度依赖 SHP-2 的肿瘤（如某些 NSCLC 和胃癌）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                <br>DC50（降解 50% 的浓度）达到亚纳摩尔级。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">免疫微环境</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">阻断 <strong>[[PD-1]]</strong> 的胞内信号转导，激活耗竭的 T 细胞。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可能与 PD-1 抗体产生协同作用，改善免疫治疗的应答。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发挑战：PK/PD 与口服生物利用度</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子量平衡：</strong> 作为 PROTAC 分子，DA-4523 的分子量较大。Dong-A ST 通过精细的连接链（Linker）优化，平衡了其穿膜能力与降解效率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>钩状效应 (Hook Effect)：</strong> 理论上高浓度下会形成非功能性的二元复合物。DA-4523 的优化旨在扩宽 <strong>[[治疗窗口]]</strong>，避免高浓度下的药效抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PK 特征：</strong> 该分子在动物模型中展示了良好的半衰期，支持其作为一种长效的降解策略进入人体试验。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PROTAC]]：</strong> DA-4523 所属的蛋白降解药物平台。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SHP-2]] (PTPN11)：</strong> 该药物作用的靶标蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[支架功能]]：</strong> 传统抑制剂难以解决、而 DA-4523 能通过降解克服的关键致癌属性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[适应性耐药]]：</strong> KRAS 或 EGFR 治疗中，DA-4523 旨在阻断的反馈机制。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>AACR Annual Meeting (2024).</strong> <em>Discovery of DA-4523, a potent and selective SHP2 degrader for the treatment of RAS-mutant cancers.</em> <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该报告详细对比了 DA-4523 与一代变构抑制剂的差异，证明了通过降解 SHP-2 能更彻底地阻断 MAPK 信号。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Bondeson DP, et al. (2015).</strong> <em>Catalytic in vivo protein knockdown by PROTACs.</em> <strong>[[Nature Chemical Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：技术基石。阐述了 PROTAC 相比传统抑制剂在催化活性及药效持久性上的本质优势。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Dong-A ST R&D Update (2025).</strong> <em>Advancing DA-4523 into early-stage clinical translation for solid tumors.</em> <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：产业前沿。指出 DA-4523 是目前降解活性最强、且有望在复杂突变肿瘤中取得突破的 SHP2 降解剂之一。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">DA-4523 (SHP2 Degrader) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[PROTAC]] • [[SHP-2]] • [[KRAS耐药]] • [[RAS/MAPK]] • [[蛋白降解]] • [[支架功能]] • [[DC50]] • [[Dong-A ST]] • [[联合免疫治疗]]
        </div>
    </div>

</div>