查看“CREBBP”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[CREBBP]]</strong>（[[CREB Binding Protein]]，简称 <strong>[[CBP]]</strong>）定位于染色体 <strong>[[16p13.3]]</strong>，编码一种巨大的多功能蛋白。它是 <strong>[[CBP/p300]]</strong> 家族的核心成员，通过其高度保守的 <strong>[[HAT 结构域]]</strong> 催化组蛋白 H3 和 H4 的乙酰化，促进染色质解聚。[[CREBBP]] 作为一个多功能的转录协同整合子，参与了包括细胞生长、分化、DNA 损伤修复及胚胎发育在内的几乎所有核心生物学过程。在血液肿瘤中，[[CREBBP]] 常发生功能缺失性突变，导致肿瘤抑制基因的表观遗传沉默，是当前 <strong>[[表观遗传药物]]</strong> 开发的热点靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[CREBBP]] / [[CBP]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Master Epigenetic Writer (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 10px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[CREBBP]] 多结构域蛋白质模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[HGNC]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2348</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">1387</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q92793</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~265 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">酶活性</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[组蛋白乙酰转移酶]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">16p13.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变表型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c;">Rubinstein-Taybi / 淋巴瘤</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：染色质开放的钥匙</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[CREBBP]] 作为转录共激活因子，通过其复杂的结构域整合上游信号并重塑局部染色质景观：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>乙酰化驱动转录：</strong> [[CREBBP]] 使用其 HAT 结构域在中性 pH 下将乙酰基团转移至组蛋白尾部的赖氨酸残基。这种修饰中和了组蛋白的电荷，削弱了其与 DNA 的结合，从而通过 <strong>[[染色质重塑]]</strong> 使转录因子能够接触靶基因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子整合支架：</strong> 它拥有多个蛋白互作结构域（如 <strong>[[KIX 结构域]]</strong> 结合 [[CREB]]，<strong>[[溴结构域]]</strong> 识别乙酰化位点），能够同时招募数百个转录因子（如 [[p53]]、[[NF-kappaB]]）并连接 RNA 聚合酶 II 复合物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>增强子调节：</strong> [[CREBBP]] 富集于 <strong>[[远端增强子]]</strong> 区域，介导增强子与启动子的物理环化，是维持组织特异性基因表达程序的关键。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床相关性与病理生理学意义</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[CREBBP]] 异常状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">临床特征与影响</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[鲁宾斯坦-泰比综合征]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">生殖系功能缺失突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">表现为智力障碍、宽拇指/大脚趾及特征性面容。由于单倍剂量不足导致发育基因调控失准。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非霍奇金淋巴瘤]] (FL/DLBCL)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HAT 结构域体细胞突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">高达 30% 的患者携带突变。导致抑癌基因（如 <strong>[[MHC-II]]</strong>）乙酰化水平下降，诱发 <strong>[[免疫逃逸]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病]] (AML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">染色体易位 (MOZ-CBP)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">通过形成融合蛋白改变 HAT 靶向性，阻断造血细胞分化，是白血病发生的驱动诱因。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #166534; font-weight: bold;">治疗策略：表观遗传重塑与合成致死</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">针对 [[CREBBP]] 缺陷的干预路径</h3>
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>[[合成致死]]效应：</strong> 研究发现 [[CREBBP]] 缺失的肿瘤细胞高度依赖于其同源物 <strong>[[EP300]]</strong>。使用 <strong>[[CBP/p300 抑制剂]]</strong>（如 A-485）可特异性诱导这类癌细胞凋亡。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[HDAC 抑制剂]]联用：</strong> 既然 [[CREBBP]] 缺失导致乙酰化不足，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如西达本胺）可以部分代偿乙酰化水平，重新激活受抑的抑癌基因。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[PROTAC]] 技术：</strong> 新型蛋白降解剂正在被开发用于精准清除过度活跃的 CBP/p300 融合蛋白，为难治性白血病提供新的方案。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[EP300]] (p300)：</strong> [[CREBBP]] 的高度同源蛋白，两者功能常互补，是“合成致死”策略的核心。</li>
        <li><strong>[[溴结构域]] (Bromodomain)：</strong> [[CREBBP]] 识别乙酰化组蛋白的“天线”，也是目前小分子药物研发的重点位点。</li>
        <li><strong>[[组蛋白乙酰化]]：</strong> 染色质活跃状态的标志，与基因转录激活紧密相关。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Pasqualucci L, et al. (2011).</strong> <em>Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[里程碑研究]：首次证明了 [[CREBBP]] 突变在滤泡性淋巴瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤中的关键致病作用。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Dancy BM & Cole PA. (2015).</strong> <em>Protein lysine acetyltransferase mechanism and inhibition.</em> <strong>[[Chemical Reviews]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[生化综述]：详述了 [[CREBBP]] 的 HAT 催化机制及其小分子抑制剂的设计逻辑。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Academic Review (2024).</strong> <em>Targeting CBP/p300 in hematologic malignancies: opportunities and challenges.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：分析了针对 [[CREBBP]]/EP300 轴在当前精准免疫治疗背景下的转化价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[CREBBP]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[酶学功能]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[组蛋白乙酰转移酶]]</strong> • 转录共激活子 • [[增强子调节器]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[关联病理]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Rubinstein-Taybi 综合征]] • [[B 细胞淋巴瘤]] • 肿瘤免疫逃逸</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[应用方向]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EP300 合成致死]] • 溴结构域抑制剂 • 白血病易位诊断</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>