查看“CDKN1A”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>CDKN1A</strong>（Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A），编码蛋白通常称为 <strong>p21</strong> (或 p21<sup>Waf1/Cip1</sup>)，是细胞周期调控网络中核心的<strong>负调控因子</strong>。作为 Cip/Kip 家族的创始成员，它是“基因组卫士” <strong>[[TP53]]</strong> (p53) 最主要的下游效应分子。在 DNA 损伤或应激状态下，p53 激活 CDKN1A 转录，产生的 p21 蛋白通过“双重机制”发挥作用：一是结合并抑制 <strong>[[CDK4]]/6-Cyclin D</strong> 和 <strong>[[CDK2]]-Cyclin E</strong> 复合物，阻滞细胞于 G1 期；二是直接结合 <strong>[[PCNA]]</strong>，阻断 DNA 复制进程。除了作为抑癌基因，p21 在诱导<strong>[[细胞衰老]]</strong> (Senescence) 以及介导肿瘤<strong>化疗耐药</strong>（通过抑制凋亡）中扮演着复杂的“双刃剑”角色。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CDKN1A / p21</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Cell Cycle Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:p21_complex_structure_1AXC.png|100px|p21-CDK2-CyclinA 复合物结构 (PDB: 1AXC)]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">周期刹车 / p53效应子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CDKN1A</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白别名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>p21</strong>, Waf1, Cip1, SDI1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">生物种属</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Homo sapiens (人类)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6p21.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因类型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Protein-coding</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1026</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P38936</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RefSeq (mRNA)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NM_000389</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>164 aa</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">18.1 kDa (理论)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚细胞定位</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">细胞核 (主要)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">功能分类</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">CDK 抑制剂, 衰老效应子</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从停滞到衰老</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        p21 是细胞应对压力的“总开关”，其抑制细胞周期的机制具有高度的特异性和结构基础。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CDK 阻滞 (N端功能)：</strong>
            <br>p21 的 N 端结构域能插入 <strong>CDK2</strong> 或 <strong>CDK4/6</strong> 与 Cyclin 形成的复合物裂隙中，直接抑制其激酶活性。这导致 <strong>[[RB1]]</strong> 蛋白保持低磷酸化状态，持续束缚转录因子 <strong>[[E2F]]</strong>，从而阻止细胞通过 G1/S 检查点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>复制叉停滞 (C端功能)：</strong>
            <br>p21 的 C 端结构域特异性结合 DNA 聚合酶的滑动夹——<strong>[[PCNA]]</strong> (增殖细胞核抗原)。这种结合直接阻断 DNA 复制机器的运行，但不影响核苷酸切除修复 (NER)，使细胞能在“停工”状态下修复受损 DNA。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>衰老诱导 (Senescence)：</strong>
            <br>当 p21 持续高表达时，细胞会进入一种不可逆的生长停滞状态——衰老。这一过程伴随着染色质重塑和 <strong>[[SASP]]</strong> (衰老相关分泌表型) 因子的释放，是机体防止癌变的重要防线。</li>
    </ul>
    [[Image:p53_p21_axis_DNA_damage_response.png|100px|p53-p21 轴介导的 DNA 损伤反应]]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床悖论：抑癌 vs 促癌</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">p21 的双重人格</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            尽管 p21 是 p53 的主要抑癌效应子，但临床数据显示，在晚期乳腺癌、胶质瘤等肿瘤中，p21 的高表达反而与不良预后相关。这是因为 p21 能抑制 <strong>[[Caspase-3]]</strong> 前体，阻断细胞凋亡，导致肿瘤细胞对放化疗产生耐药性，进入“休眠”状态以躲避杀伤。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">角色</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">机制描述</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">基因组卫士<br>(早期)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>G1 期阻滞</strong>。响应 DNA 损伤，防止突变积累和复制。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型的抑癌功能。p21 缺陷小鼠对放射性致癌更敏感。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药帮凶<br>(晚期)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>抗凋亡 & 滞育</strong>。抑制 Caspase 激活；诱导肿瘤进入耐药的衰老/休眠状态。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高细胞质 p21 水平常提示化疗耐药。<strong>[[Senolytics]]</strong> (抗衰老疗法) 旨在清除这类 p21 高表达的僵尸细胞。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>El-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, et al. (1993).</strong> <em>WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 1993;75(4):817-825.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。Bert Vogelstein 团队首次发现并克隆 WAF1 (p21)，建立了 p53-p21 细胞周期阻滞通路的经典模型。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ. (1993).</strong> <em>The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 1993;75(4):805-816.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制确立。与 Ref [1] 同期发表，Stephen Elledge 团队从生化角度鉴定了 Cip1 (p21) 作为 CDK 广谱抑制剂的功能。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Abbas T, Dutta A. (2009).</strong> <em>p21 in cancer: intricate networks and multiple activities.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2009;9(6):400-414.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。全面解析了 p21 的调控网络，深入讨论了其在癌症中看似矛盾的抑癌与促癌（抗凋亡/耐药）双重功能。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Georgakilas AG, Martin OA, Bonner WM. (2017).</strong> <em>p21: A Two-Faced Genome Guardian.</em> <strong>[[Trends in Molecular Medicine]]</strong>. 2017;23(4):310-319.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：前沿观点。探讨了 p21 在细胞衰老、基因组不稳定性和癌症治疗反应中的复杂平衡，提出了靶向 p21 通路的新视角。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [5] <strong>Warfel NA, El-Deiry WS. (2013).</strong> <em>p21WAF1/CIP1: a multifunctional survival protein in the p53 pathway.</em> <strong>[[Current Opinion in Oncology]]</strong>. 2013;25(1):52-58.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。重点阐述了 p21 作为生存因子（Survival Protein）如何介导肿瘤细胞对 DNA 损伤药物的耐药性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [6] <strong>Cazzalini O, Scovassi AI, Savio M, et al. (2010).</strong> <em>Multiple roles of the cell cycle inhibitor p21CDKN1A in the DNA damage response.</em> <strong>[[Mutation Research]]</strong>. 2010;704(1-3):12-20.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：相互作用。详细分析了 p21 与 PCNA 的相互作用及其在 DNA 修复（而非仅仅是复制阻滞）中的协调作用。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            CDKN1A (p21) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上游通路</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TP53]] (p53) • [[DNA损伤反应]] • [[ATM/ATR]] • [[TGF-β]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDK2]] • [[CDK4/6]] • [[RB1]] • [[PCNA]] • [[E2F]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心概念</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[细胞周期阻滞]] • [[细胞衰老]] (Senescence) • [[G1/S检查点]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">家族成员</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CDKN1B]] (p27) • [[CDKN1C]] (p57) • [[CIP/KIP家族]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>