查看“BRAF抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 35px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BRAF 抑制剂</strong> 是一类针对 <strong>[[BRAF]]</strong> 激酶的小分子靶向药物，主要用于治疗携带 <strong>[[BRAF V600]]</strong> 突变的恶性肿瘤。作为 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号通路的核心干预手段，该类药物通过竞争性结合 BRAF 蛋白的 ATP 结合口袋，阻断其对下游 <strong>[[MEK]]</strong> 的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖与生存。临床上，BRAF 抑制剂的研发经历了从解决单药诱导的 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 到开发 <strong>[[双靶联合方案]]</strong>（BRAFi + MEKi）的重大跨越。随着 2024 至 2025 年新一代 <strong>[[泛RAF抑制剂]]</strong> 的临床突破，该领域正致力于攻克 <strong>[[非V600突变]]</strong> 及获得性 <strong>[[旁路耐药]]</strong> 等临床瓶颈。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRAF 抑制剂 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Targeted Kinase Blocker (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:BRAF_Inhibitor_Mechanism_Standard.png|100px|BRAF 抑制剂作用模式]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">精准切断 MAPK 级联</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">I 型 / II 型激酶抑制剂</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">BRAF V600E, V600K</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量范畴</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">450 至 600 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">达拉非尼, 维罗非尼</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">治疗模态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">单药或联合 MEKi</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">耐药机制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">CRAF 旁路, MET 扩增</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：从单体拦截到构象锁定</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">BRAF 抑制剂根据其结合构象和对二聚体的作用，可分为多个代际，其核心在于如何应对 <strong>[[I类突变]]</strong>（单体激活）与 <strong>[[II/III类突变]]</strong>（二聚体依赖）：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代抑制剂 (单体抑制型)：</strong> 如 <strong>[[维罗非尼]]</strong> 和 <strong>[[达拉非尼]]</strong>。它们特异性结合处于活性构象的 BRAF V600E 单体。然而，在野生型细胞中，这类药物会诱发 <strong>[[矛盾激活]]</strong>，即促进 BRAF 与 <strong>[[CRAF]]</strong> 形成异源二聚体，反而增强信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代抑制剂 (打破二聚体型)：</strong> 旨在抑制 BRAF 二聚体及其与其他 RAF 亚型的互作。这使得它们在处理 <strong>[[非V600突变]]</strong> 以及由 <strong>[[RAS突变]]</strong> 引起的耐药时具有更广泛的效力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制策略：</strong> 新兴的 <strong>[[变构抑制剂]]</strong> 结合在激酶域以外的位点，通过改变整体蛋白构象实现关闭，从而规避 ATP 结合位点的点突变耐药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：主流药物及其适应症布局</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        目前临床应用的 BRAF 抑制剂已形成以“双靶联合”为核心的标准化方案，显著延长了患者的无进展生存期：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">推荐联合伴侣</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键适应症案例</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[达拉非尼]] (Dabrafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[曲美替尼]] (Trametinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤, BRAF+ NSCLC, <strong>[[不限癌种治疗]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[维罗非尼]] (Vemurafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[考比替尼]] (Cobimetinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首个获批药物，主要用于 V600 突变黑色素瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恩考非尼]] (Encorafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[比美替尼]] / [[西妥昔单抗]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[BEACON方案]]</strong>：专门解决结直肠癌中的反馈耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[托沃非尼]] (Tovorafenib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药探索</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">2024 年获批，针对儿童低级别胶质瘤（pLGG）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药挑战与应对策略：垂直阻断的必要性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF 抑制剂的长期获益常受到肿瘤“自我修复”机制的挑战：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈回路再激活：</strong> 尤其在 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 中，抑制 BRAF 会导致 <strong>[[EGFR]]</strong> 反馈性上调。因此，必须通过联合 EGFR 抗体实现“多位点截断”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路信号开启：</strong> 肿瘤通过 <strong>[[MET扩增]]</strong> 或 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路激活来维持生存。此时，基于 <strong>[[ctDNA]]</strong> 的动态监测对切换精准联合方案至关重要。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶联用的价值：</strong> <strong>[[BRAF抑制剂]] + [[MEK抑制剂]]</strong> 的联合不仅延缓了耐药，更由于抵消了“矛盾激活”，显著降低了 <strong>[[皮肤鳞癌]]</strong> 等次生肿瘤的风险。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[BRAF V600E]]：</strong> 抑制剂最核心的靶向指征突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK抑制剂]]：</strong> BRAF 抑制剂在临床应用中的“黄金搭档”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 解释单药治疗副作用及其局限性的药理学假说。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[泛RAF抑制剂]]：</strong> 针对所有 RAF 亚型及其二聚体的新一代治疗策略。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑研究确立了“双靶联合”优于单药的临床金标准。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kopetz S, et al. (2019).</strong> <em>Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：BEACON 研究成功通过联合 EGFR 抑制解决了结直肠癌的固有耐药难题。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2024).</strong> <em>Next-generation BRAF inhibitors: breaking the dimer barrier.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了针对二聚体及非经典突变的新一代抑制剂研发逻辑。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRAF 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[BRAF V600E]] • [[达拉非尼]] • [[曲美替尼]] • [[矛盾激活]] • [[BEACON方案]] • [[二聚体抑制剂]] • [[MEK抑制]] • [[不限癌种]] • [[靶向耐药]]
        </div>
    </div>

</div>