查看“BRAF”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BRAF</strong>（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1），即<strong>鼠肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1</strong>，是 <strong>[[MAPK/ERK通路]]</strong> 中至关重要的丝氨酸/苏氨酸[[蛋白激酶]]。作为 RAS 下游的直接效应分子，BRAF 负责将细胞膜上的生长信号传递给 <strong>[[MEK]]</strong> 和 <strong>[[ERK]]</strong>，从而调控细胞的增殖与存活。BRAF 是人类肿瘤中突变频率最高的激酶基因之一，其中约 90% 的突变为 <strong>[[V600E]]</strong>（第 600 位缬氨酸突变为谷氨酸）。这种突变模拟了磷酸化状态，导致激酶持续性激活，驱动了约 50% 的<strong>[[黑色素瘤]]</strong>、10% 的<strong>[[结直肠癌]]</strong>以及 45% 的<strong>[[甲状腺乳头状癌]]</strong>。针对 BRAF V600E 的靶向治疗（如[[维莫非尼]]）取得了巨大成功，但同时也揭示了复杂的<strong>[[反常激活]]</strong>（Paradoxical Activation）耐药机制。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRAF · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:BRAF_V600E_Structure.png|100px|V600E 激酶结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">MAPK 通路核心 / 黑色素瘤驱动子</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>BRAF</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7q34</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">673</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1097</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P15056</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">酶学分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[丝氨酸/苏氨酸激酶]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游调控</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[RAS]] (K-Ras, N-Ras)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[维莫非尼]], [[达拉非尼]], [[康奈非尼]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：单体激活与二聚体陷阱</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF 的信号传导依赖于其从单体到二聚体的构象转换，而 V600E 突变彻底改变了这一规则，也解释了早期药物副作用的来源。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常模式 (RAS依赖性)：</strong>
            <br>野生型 BRAF 在细胞质中处于自抑制的单体状态。当上游的 [[RAS]] 被激活（结合 GTP）时，BRAF 被招募至细胞膜并形成<strong>二聚体</strong>（Dimer，通常是 BRAF-CRAF 异源二聚体），从而激活下游的 [[MEK]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>V600E 突变模式 (RAS非依赖性)：</strong>
            <br>V600E 突变使得激酶结构域的活化环（Activation Segment）保持在开放的活性构象。这使得 V600E 突变体<strong>无需二聚化</strong>，以<strong>[[单体]]</strong> (Monomer) 形式即可持续激活下游信号，且不再依赖上游 RAS 的指令。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[反常激活]] (Paradoxical Activation)：</strong>
            <br>这是第一代 BRAF 抑制剂（如[[维莫非尼]]）的重大副作用机制。
            <br>在<strong>野生型 BRAF</strong> 的细胞（如正常皮肤细胞或 RAS 突变肿瘤）中，药物结合其中一个 BRAF 分子后，会诱导其与另一个 CRAF 分子形成二聚体，反而<strong>反式激活</strong>（Trans-activate）了未结合药物的 CRAF，导致下游 ERK 信号增强。这解释了为何患者容易出现继发性皮肤肿瘤（如[[角化棘皮瘤]]）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：癌种特异性的治疗逻辑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然靶点相同（V600E），但不同组织来源的肿瘤对 BRAF 抑制剂的反应截然不同，尤其是肠癌的反馈通路。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">治疗策略与挑战</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">V600E (~50%)<br>V600K (10-20%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>标准治疗：</strong> BRAF 抑制剂 + [[MEK抑制剂]]（如达拉非尼+曲美替尼）。
                <br><strong>理由：</strong> 双靶阻断可推迟耐药发生，并显著减少因“反常激活”导致的皮肤毒性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">V600E (~10%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>挑战：</strong> BRAF 单药治疗无效（ORR < 5%）。
                <br><strong>机制：</strong> 抑制 BRAF 会解除负反馈，导致 [[EGFR]] 快速上调并激活，重新启动信号。
                <br><strong>对策：</strong> “三明治疗法”（BEACON方案）：BRAF 抑制剂 + [[EGFR单抗]]（+ MEK 抑制剂）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[甲状腺乳头状癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">V600E (~45%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通常预后较好。对于碘难治性患者，BRAF 靶向药显示出良好疗效。也是重要的诊断和预后标志物。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">V600E (1-2%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">已获批使用 BRAF/MEK 双药联合治疗。需注意与 KRAS/EGFR 突变通常互斥。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：抑制剂的代际进化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF 抑制剂的研发史是克服耐药和副作用的历史，目前已发展出针对二聚体的下一代药物。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 (单体抑制剂)：</strong>
            <br><strong>[[维莫非尼]] (Vemurafenib)、[[达拉非尼]] (Dabrafenib)。</strong>
            <br>仅对 V600E 单体有效。在 RAS 突变或野生型细胞中会诱导二聚化，导致反常激活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代 (优化 PK/结合)：</strong>
            <br><strong>[[康奈非尼]] (Encorafenib)。</strong>
            <br>具有更长的解离半衰期（结合更持久），通常与 MEK 抑制剂 [[比美替尼]] 联用，疗效优于一代。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下一代 (泛 RAF / 二聚体抑制剂)：</strong>
            <br><strong>Belvarafenib, Lifirafenib。</strong>
            <br><em>目标：</em> 能够同时抑制单体和二聚体 BRAF/CRAF。
            <br><em>意义：</em> 旨在克服因二聚化导致的耐药，并解决 RAS 突变肿瘤中的 MAPK 激活问题，即所谓的“Pan-RAF”抑制策略。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[V600E]]：</strong> BRAF 最经典的突变形式，第 15 外显子 T1799A 颠换。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MAPK通路]]：</strong> RAS-RAF-MEK-ERK 级联，细胞增殖的主干道。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[反常激活]]：</strong> 抑制 BRAF 反而导致 ERK 升高的现象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK抑制剂]]：</strong> BRAF 抑制剂的黄金搭档（如[[曲美替尼]]）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[EGFR]]：</strong> 结直肠癌中导致 BRAF 单药耐药的关键反馈因子。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Davies H, Bignell GR, et al. (2002).</strong> <em>Mutations of the BRAF gene in human cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现突变。Sanger 研究所团队首次系统性地鉴定了人类肿瘤中的 BRAF 突变，特别是 V600E 在黑色素瘤中的高频存在，标志着该领域的开端。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Chapman PB, et al. (2011).</strong> <em>Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：BRIM-3 研究。证明了首个 BRAF 抑制剂维莫非尼相比化疗显著延长了生存期，确立了靶向治疗在黑色素瘤中的核心地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hatzivassiliou G, et al. (2010).</strong> <em>RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。揭示了令人困惑的“反常激活”现象的分子基础——即抑制剂诱导 RAF 二聚化，为联合使用 MEK 抑制剂提供了理论依据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Kopetz S, et al. (2019).</strong> <em>Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutated Colorectal Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：BEACON 研究。针对结直肠癌独特的 EGFR 反馈机制，该研究证明了“BRAF + EGFR (+ MEK)”联合阻断的策略能显著改善预后，改写了肠癌指南。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRAF · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[MAPK通路]] • [[V600E]] • [[维莫非尼]] • [[黑色素瘤]] • [[反常激活]] • [[MEK抑制剂]] • [[结直肠癌]] • [[EGFR]] • [[RAS]] • [[甲状腺癌]]
        </div>
    </div>

</div>