查看“BLU-945”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BLU-945</strong> 是一款由 Blueprint Medicines 研发的高度选择性、强效、可逆且口服有效的 <strong>第四代 [[EGFR-TKI]]</strong>（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。该药物专门设计用于攻克 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 等第三代 TKI 耐药后产生的 <strong>[[C797S]]</strong> 突变，尤其是针对携带“三突变”（激活突变 + T790M + C797S）的 <strong>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</strong>。BLU-945 通过独特的变构与位点选择技术，在对突变体保持纳摩尔级（nM）效力的同时，对 <strong>[[野生型EGFR]]</strong> (WT) 展现了超过 450 倍的选择性。其临床研究（如 <strong>[[SYMPHONY研究]]</strong>）正致力于探索其作为单药或联合方案在精准抗癌领域的应用。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BLU-945 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">4th Gen TKI Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:BLU945_Chemical_Structure.png|100px|BLU-945 分子结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">精准攻克 C797S 突变</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">第四代 EGFR-TKI</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心靶标</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">L858R/ex19del + T790M + C797S</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">作用性质</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">可逆、非共价结合</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Blueprint Medicines (再鼎医药代理大中华区)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键试验</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SYMPHONY (Ph I/II)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">研发状态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">临床在研 (部分管线调整中)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理机制：解决奥希替尼耐药的“终极钥匙”</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">奥希替尼等第三代 TKI 虽对 <strong>[[T790M]]</strong> 突变有效，但长期使用后，约 10% 到 20% 的患者会产生 <strong>[[C797S]]</strong> 突变。该突变位于 ATP 结合口袋的边缘，将原本的半胱氨酸突变为丝氨酸，导致不可逆 TKI 无法形成共价键。BLU-945 的突破性在于其重新设计的结合模态：</p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非共价驱动：</strong> 不同于前三代药物，BLU-945 采用可逆的非共价结合方式。它不依赖于 Cys797 的共价修饰，因此即使发生 C797S 突变，仍能紧密结合在激酶口袋中。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三突变覆盖：</strong> 在生化分析中，BLU-945 对 EGFR L858R/T790M/C797S 三突变体的 IC50 低于 1 nM。它能同时封闭激活位点、抗门控突变位点及耐药位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>卓越的 WT 节省（WT-sparing）：</strong> 通过对激酶口袋细微构象差异的识别，BLU-945 极大地降低了对正常野生型 EGFR 的抑制。这意味着其理论上能显著减少因抑制 WT 导致的皮疹、腹泻等临床毒副作用，从而拓宽了 <strong>[[治疗窗口]]</strong>。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：SYMPHONY 研究与联合治疗</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BLU-945 的开发核心是应对极其复杂的耐药异质性。单一药物往往难以覆盖肿瘤内并存的多种亚克隆，因此联合用药是其临床试验的主要特色：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">治疗方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">科学逻辑</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">初步临床表现</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BLU-945 单药</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对明确携带 T790M/C797S 的后线患者。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 SYMPHONY 试验中观察到剂量依赖性的 <strong>[[ctDNA]]</strong> 突变负荷下降及肿瘤缩小，证明了靶向效力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">联合 [[奥希替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过“三代+四代”组合，旨在同时封锁多种抗性克隆并预防耐药。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展示了良好的耐受性，WT 毒性特征极低，有望推向前线或耐药早期的巩固治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">联合 [[BLU-701]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双四代药物联合，分别针对双突变和三突变亚型。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用不同选择性特征实现对 EGFR 信号通路的“全方位覆盖”。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性与耐受性评价</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>低靶向毒性：</strong> 由于其对野生型 EGFR 的极低亲和力，传统 TKI 常见的 3 级以上严重皮疹和腹泻在 BLU-945 试验中发生率较低。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肝酶升高：</strong> 临床中观察到部分患者出现轻至中度的 ALT 或 AST 升高，通常可控，是剂量递增试验中需重点关注的 <strong>[[DLT]]</strong>（剂量限制性毒性）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>管理现状：</strong> 尽管 2024 年初 Blueprint 宣布由于战略考量对 BLU-945 进行了去优先级处理（de-prioritised），但该分子仍是研究第四代 EGFR 抑制剂机制的学术标杆。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Schalm SS, et al. (2022).</strong> <em>Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究详尽解析了 BLU-945 如何通过变构逻辑绕过 C797S 空间位阻，是理解四代 TKI 设计的基石。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Elamin YY, et al. (2023).</strong> <em>SYMPHONY: Phase 1/2 Study of BLU-945 in Patients with Advanced EGFR-mutant NSCLC.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床关键进展。试验数据初步验证了 BLU-945 清除血浆中耐药克隆的能力，为联合用药提供了核心证据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Blueprint Medicines R&D Update (2024).</strong> <em>Precision medicine pipeline optimization and EGFR strategy.</em> <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：产业前沿。指出尽管 BLU-945 展现了强效的抗肿瘤活性，但在商业化路径上仍需平衡多靶点覆盖与临床毒性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BLU-945 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[C797S]] • [[奥希替尼耐药]] • [[第四代EGFR-TKI]] • [[SYMPHONY]] • [[T790M]] • [[野生型节省]] • [[ctDNA监测]] • [[非小细胞肺癌]] • [[再鼎医药]]
        </div>
    </div>

</div>