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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[BI 1701963]]</strong> 是一种在研的、首创（First-in-class）口服强效选择性 <strong>[[SOS1抑制剂]]</strong>，由[[勃林格殷格翰]]([[Boehringer Ingelheim]])研发。该药通过阻断 <strong>[[SOS1]]</strong> 蛋白与 <strong>[[KRAS]]</strong>（包括 GDP 结合态的非活性形式）之间的相互作用，抑制 RAS 蛋白从非活性状态向活性状态的转化。作为一种“广谱 KRAS”干预策略，BI 1701963 不仅能抑制包括 G12C、G12D、G12V 在内的多种 <strong>[[KRAS突变体]]</strong>，还能通过垂直通路抑制逆转靶向药物的反馈性耐药。目前的临床开发重点集中于其与 KRAS G12C 抑制剂、MEK 抑制剂或化疗联合治疗 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 及 <strong>[[结直肠癌]]</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BI 1701963</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">SOS1 抑制剂 · Pan-KRAS 策略</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">结构：小分子口服 SOS1 选择性抑制剂</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：[[SOS1]] (Son of Sevenless 1)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6654 ([[SOS1]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11187</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q07889</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Phase I / II</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键风险</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">胃肠道毒性 / 皮肤毒性</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发厂家</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Boehringer Ingelheim]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断 KRAS 活化的“开关”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BI 1701963 的作用机理不同于传统的变构抑制剂，其核心逻辑在于针对 RAS 家族的共有激活环节：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>鸟苷酸交换因子 (GEF) 阻断：</strong> SOS1 是催化 KRAS 从不活跃的 GDP 结合态向活跃的 GTP 结合态转化的核心 <strong>[[GEF]]</strong>。BI 1701963 结合在 SOS1 的催化位点上，阻止其与 KRAS 接触，从而将 KRAS 锁定在非活跃状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-KRAS 抑制潜力：</strong> 由于 SOS1 是多种 KRAS 突变体活化所必需的共用辅助蛋白，BI 1701963 对 <strong>[[KRAS G12C]]</strong>、<strong>[[G12D]]</strong>、<strong>[[G12V]]</strong> 等均显示出抑制活性，这使其具备了跨突变亚型的治疗潜力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同增敏与抗耐药：</strong> 在接受 KRAS G12C 抑制剂治疗时，肿瘤细胞常通过代偿性激活上游信号来产生耐药。BI 1701963 通过从上游“断流”，能与下游抑制剂产生 <strong>[[垂直抑制]]</strong> 协同效应，显著下调 MAPK 通路活性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验名称/编号</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群 / 联合方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键研究目标与现状</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT04111458]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤 (BI 1701963 单药或联合曲美替尼)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首次人体试验，确立了最大耐受剂量并观察到对 MAPK 通路的有效抑制。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRYSTAL-14]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12C 突变 NSCLC (联合阿达格拉西布)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在探索“上游 SOS1 + 下游 G12C”联合方案克服获得性耐药的临床获益。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT04627142]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS 突变结直肠癌 (联合依立替康)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估 SOS1 抑制剂与常规化疗联合在多线经治患者中的增敏作用。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单药抑制到垂直通路整合</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BI 1701963 的开发策略体现了精准肿瘤学中对“**[[网络药理学]]**”的深刻理解：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二线及后线补救治疗：</strong> 针对已对一线 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布）产生耐药的患者，引入 SOS1 抑制剂有望通过阻断上游逃逸通路重新激活肿瘤对药物的敏感性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性叠加管理：</strong> SOS1 抑制剂常见的副反应包括腹泻和皮疹。在联合 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> 时，需重点关注皮肤毒性和胃肠道耐受性的阶梯式管理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子分型驱动：</strong> 虽然是 Pan-KRAS 药物，但研究提示在特定共突变（如 <strong>[[STK11]]</strong> 或 <strong>[[KEAP1]]</strong> 缺陷）背景下，SOS1 抑制的协同获益可能存在差异，需进行更细致的患者分层。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[SOS1]]：</strong> 一种关键的信号接头蛋白，是 RAS 通路激活的“看门人”。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Pan-KRAS]]：</strong> 一种不局限于单一突变位点，而是靶向 KRAS 共有激活机制的开发理念。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[垂直抑制]] (Vertical Inhibition)：</strong> 同时打击同一通路的上下游节点，以彻底封锁信号。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[阿达格拉西布]] (Adagrasib)：</strong> 常见的联合伙伴，针对 G12C 突变的下游抑制剂。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Hofmann MH, et al. (2021).</strong> <em>BI-3406, a Potent and Selective SOS1 Inhibitor, Exerts Efficacy as a Single Agent and in Combination with HER-Family Inhibitors or MEK Inhibitors in RAS-GTP-Driven Cancers.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项研究详细披露了 SOS1 抑制剂的分子设计逻辑，并证明了其在多种 RAS 驱动模型中的广谱抗肿瘤活性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gerlach D, et al. (2020).</strong> <em>BI-1701963: An orally bioavailable SOS1 inhibitor that blocks RAS signaling.</em> <strong>[[American Association for Cancer Research]] (AACR Annual Meeting)</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：作为首个进入临床的 SOS1 抑制剂，BI 1701963 开启了通过调节 RAS 活化状态来治疗肿瘤的新路径。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            BI 1701963 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SOS1]]•[[KRAS]]•[[NRAS]]•[[HRAS]]•[[EGFR]]•[[MEK]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">联合药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[阿达格拉西布]]•[[索托拉西布]]•[[曲美替尼]]•[[依立替康]]•[[西妥昔单抗]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Boehringer Ingelheim]]•[[Mirati Therapeutics]]•[[FDA]]•[[AACR]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SOS1与SHP2抑制剂联合]]•[[针对G12D突变的Pan-RAS方案]]•[[耐药后的三联靶向探索]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>