查看“ASK1”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[ASK1]]</strong>（[[Apoptosis Signal-regulating Kinase 1]]），正式名称为 <strong>[[MAP3K5]]</strong>，位于染色体 <strong>[[1q24.2]]</strong>。它编码一种 155 kDa 的丝氨酸/苏氨酸激酶，是应激激活型 MAPK 级联反应的最上游启动子。[[ASK1]] 的活性受到精密的氧化还原控制：在稳态下，它与还原型 <strong>[[硫氧还蛋白]]</strong>（[[Trx]]）结合而处于失活态；当胞内 <strong>[[活性氧]]</strong>（[[ROS]]）水平升高时，Trx 被氧化解离，[[ASK1]] 通过自磷酸化激活，引发凋亡或炎症反应。该轴线的失调与器官纤维化、心脏重塑及自身免疫性疾病的进展高度相关。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[ASK1]] / [[MAP3K5]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Stress-Activated Kinase (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[ASK1]] 蛋白结构域图解</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[HGNC]] 符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[MAP3K5]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">4217</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q99683</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~155 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心抑制子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Thioredoxin]] (Trx)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激活位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Thr845 (磷酸化)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">[[MKK3/6]], [[MKK4/7]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关研究药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[Selonsertib]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：应激感应的“三重门”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[ASK1]] 的活性调控涉及从蛋白质交互到翻译后修饰的多层制约，这种设计确保了凋亡信号的严谨性：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>氧化还原闸门：</strong> 在还原环境下，<strong>[[硫氧还蛋白]]</strong>（Trx）结合在 [[ASK1]] 的 N 端调节域，阻断其激酶活性。只有当 ROS 攻击 Trx 导致其被氧化形成二硫键时，[[ASK1]] 才会解离并发生同源寡聚化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸化平衡：</strong> [[ASK1]] 的 Thr845 位点磷酸化是其激活的“指纹”。与之对应，<strong>[[14-3-3 蛋白]]</strong> 通过结合磷酸化的 Ser966 位点来抑制其促凋亡活性，构成了细胞内的生存保障环路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号级联分选：</strong> 激活后的 [[ASK1]] 磷酸化 <strong>[[MKK3/6]]</strong>（进而激活 <strong>[[p38]]</strong>，主导炎症和应激）或 <strong>[[MKK4/7]]</strong>（进而激活 <strong>[[JNK]]</strong>，主导细胞凋亡）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内质网应激：</strong> [[ASK1]] 可与内质网表面的 <strong>[[IRE1]]</strong> 形成复合物，将蛋白质折叠压力转化为凋亡指令。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床相关性与病理生理意义</h2>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;">
            <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">疾病场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[ASK1]] 状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">病理表现与研究价值</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MASH]] / [[NASH]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">过度激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">驱动肝细胞凋亡、炎症反应和星状细胞激活。抑制 [[ASK1]] 是逆转 <strong>[[肝纤维化]]</strong> 的重要策略。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[阿尔茨海默病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Aβ 诱导激活</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">介导淀粉样蛋白（Aβ）引发的神经元损伤。[[ASK1]] 是神经炎症级联反应的关键扩增器。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[心脏重塑]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">机械应力触发</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">在 <strong>[[高血压]]</strong> 导致的心肌肥厚中，[[ASK1]] 促进心肌纤维化和功能衰竭。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #166534; font-weight: bold;">治疗策略：精准干预应激哨所</h2>
    <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">针对 [[ASK1]] 轴的开发路径</h3>
        <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li><strong>[[Selonsertib]] (GS-4997)：</strong> 具有代表性的口服、高选择性 [[ASK1]] 抑制剂。虽然在 NASH 的 III 期研究中遇到挑战，但在肾脏纤维化和糖尿病肾病中仍具有探索价值。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[联合靶向]]方案：</strong> 目前倾向于将 [[ASK1]] 抑制剂与 <strong>[[FXR 激动剂]]</strong>（如奥贝胆酸）或 <strong>[[ACC 抑制剂]]</strong> 联用，旨在通过多机制叠加实现对肝硬化的逆转。</li>
            <li style="margin-top: 10px;"><strong>抗氧化协同：</strong> 探索通过维持细胞内 <strong>[[硫氧还蛋白]]</strong> 库的还原水平来间接平抑 [[ASK1]] 信号，用于减缓慢性退行性病变。</li>
        </ul>
    </div>

    <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
        <li><strong>[[ROS]]：</strong> 活性氧，是 [[ASK1]] 活化的“第一信号”，由线粒体障碍或环境应激产生。</li>
        <li><strong>[[硫氧还蛋白]] (Trx)：</strong> [[ASK1]] 的内源性“刹车”，负责将氧化还原状态转化为激酶指令。</li>
        <li><strong>[[MKK4/7]]：</strong> [[ASK1]] 的直接下游底物，是通往 JNK 凋亡路径的必经之路。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Ichijo H, et al. (1997).</strong> <em>Induction of apoptosis by ASK1, a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and p38 signaling pathways.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心奠基]：首次克隆并描述了 [[ASK1]] 在介导凋亡和应激通路中的枢纽作用。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Saitoh M, et al. (1998).</strong> <em>Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1.</em> <strong>[[The EMBO Journal]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制突破]：揭示了硫氧还蛋白通过物理结合来维持 [[ASK1]] 失活态的生化本质。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Loomba R, et al. (2018).</strong> <em>Selonsertib in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Advanced Fibrosis.</em> <strong>[[Hepatology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床应用]：评估了靶向 [[ASK1]] 在治疗中重度肝纤维化中的临床潜力和挑战。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[ASK1]] · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[分子功能]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[MAP3K]]</strong> • 氧化还原感应 • 促凋亡支架</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[核心关联]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NASH/MASH]] • [[氧化应激]] • [[神经退行性病变]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[抑制药物]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Selonsertib]] • [[NQDI-1]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>