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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[AKT 信号通路]]</strong>（<strong>[[AKT Signaling Pathway]]</strong>）是真核细胞内调节生长、存活、代谢及血管生成的枢纽性信号转导路径。该通路的核心成员 <strong>[[AKT]]</strong>（又称蛋白质激酶 B, PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。通路通常由上游的 <strong>[[PI3K]]</strong> 激活，通过产生第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong> 将 AKT 募集至细胞膜表面。作为 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong> 轴线的中心环节，AKT 的异常激活与包括 <strong>[[乳腺癌]]</strong>、<strong>[[前列腺癌]]</strong> 在内的多种恶性肿瘤的演进密切相关。目前，针对该通路的 <strong>[[AKT 抑制剂]]</strong> 已成为克服 <strong>[[内分泌治疗]]</strong> 及 <strong>[[化疗]]</strong> 耐药的重要研究方向。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AKT 信号通路</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">PKB / Survival Axis · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[PH-Domain]] [[AKT-Structure]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">核心激酶: <strong>[[AKT1]]</strong> / 2 / 3</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;"><strong>[[Entrez ID]]</strong></th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">207 (AKT1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt ID]]</strong></th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P31749</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键激活位点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Thr308, Ser473</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要负调控因子</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[PTEN]]</strong>, PHLPP</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">致癌突变热点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[E17K]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床获批药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;"><strong>[[Capivasertib]]</strong></td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>生化机制：从膜募集到多位点磷酸化</strong></h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AKT 通路的激活是一个精密的时空重组过程，其核心逻辑如下：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">膜募集机制：当上游 <strong>[[PI3K]]</strong> 将 $PIP_2$ 转化为 $PIP_3$ 后，AKT 通过其 <strong>[[PH 结构域]]</strong> 与膜上的 $PIP_3$ 特异性结合。这一过程改变了 AKT 的构象，使其激酶结构域得以暴露。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">双重磷酸化启动：募集至膜上的 AKT 需经过两次关键磷酸化：首先由 <strong>[[PDK1]]</strong> 磷酸化激酶环上的 Thr308，开启基础活性；随后由 <strong>[[mTORC2]]</strong> 磷酸化疏水基序上的 Ser473，使激酶活性完全释放。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">下游功能网络：激活后的 AKT 脱离细胞膜，进入细胞质或细胞核：
            <ul style="margin-top: 8px;">
                <li>抑制 <strong>[[GSK3β]]</strong> 促进糖原合成与细胞周期；</li>
                <li>磷酸化 <strong>[[AS160]]</strong> 促进葡萄糖转运蛋白 <strong>[[GLUT4]]</strong> 的上膜；</li>
                <li>通过抑制 TSC2 间接激活 <strong>[[mTORC1]]</strong>，启动蛋白质合成与生长。</li>
            </ul>
        </li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>临床矩阵：AKT 通路失调在肿瘤中的特征</strong></h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto;">
        <table style="width: 95%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 22%;">变异类型</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型遗传改变</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高发癌种</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">治疗意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">上游激活性突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">乳腺癌、子宫内膜癌</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">维持信号持续亢进。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑癌因子缺失</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[PTEN 缺失]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">前列腺癌、胶质母细胞瘤</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">解除对 $PIP_3$ 的负调控。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">AKT 自身变异</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[AKT1 E17K]]</strong> 突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">乳腺癌 (约 4%)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">增强 AKT 的膜亲和力。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>治疗策略：针对 AKT 轴的精准打击</strong></h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">催化活性抑制：<strong>[[Capivasertib]]</strong> 是目前首个获批的高选择性 ATP 竞争性 AKT 抑制剂。CAPItello-291 研究证明，其联合 <strong>[[氟维司群]]</strong> 可显著延长伴有通路改变的乳腺癌患者 PFS。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">变构抑制路径：部分药物结合在 PH 结构域与激酶域的连接处，阻止 AKT 转运至细胞膜。这种方式具有更强的亚型特异性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">管理代偿性反馈：抑制 AKT 往往会导致 <strong>[[胰岛素]]</strong> 水平反射性升高，从而重新激活 PI3K。因此，临床常需采用 <strong>[[PI3K 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[mTOR 抑制剂]]</strong> 的联合方案来多点封锁。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;"><strong>关键相关概念</strong></h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong>[[PIP3]]</strong>：通路的脂质开关，是 AKT 发生空间位移的物理基础。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[PH 结构域]]</strong>：AKT 上的“雷达”，负责识别并锁定膜表面的磷酸化信号。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[FOXO 家族]]</strong>：AKT 抑制的重要下游转录因子，参与细胞凋亡与细胞周期负向调节。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[瓦博格效应]]</strong>：AKT 通过调节 <strong>[[糖解作用]]</strong>，直接驱动肿瘤细胞的代谢重编。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;"><strong>学术参考文献与权威点评</strong></span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Manning BD, Toker A. (2017).</strong> <em>AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 169(3):381-405.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献系统性地界定了 AKT 通路在生物学中的核心边界。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Turner NC, et al. (2023).</strong> <em>Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式研究，确立了 AKT 靶向治疗在晚期乳腺癌中的临床地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
            <strong>AKT 信号轴 · 知识图谱导航</strong>
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[AKT1]]</strong> • <strong>[[PI3Kα]]</strong> • <strong>[[PDK1]]</strong> • <strong>[[mTORC2]]</strong> • <strong>[[PTEN]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">下游效应</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[mTORC1]]</strong> • <strong>[[GSK3β]]</strong> • <strong>[[FOXO1]]</strong> • <strong>[[BAD]]</strong> • <strong>[[AS160]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床干预</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[Capivasertib]]</strong> • <strong>[[Ipatasertib]]</strong> • <strong>[[内分泌耐药]]</strong> • <strong>[[代谢重塑]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>