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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #000000; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[AKT 抑制剂]]</strong>（<strong>[[AKT Inhibitors]]</strong>）是一类通过阻断 <strong>[[AKT]]</strong> 激酶（又称蛋白质激酶 B, PKB）活性来遏制肿瘤生长的靶向治疗药物。作为 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR 信号通路]]</strong> 的中央枢纽，AKT 调控着细胞的增殖、代谢及存活。AKT 抑制剂主要用于治疗携带通路基因改变（如 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变、<strong>[[PTEN 缺失]]</strong> 或 <strong>[[AKT1]]</strong> 突变）的 <strong>[[乳腺癌]]</strong> 和 <strong>[[前列腺癌]]</strong>。随着 <strong>[[Capivasertib]]</strong> 的获批，该类药物已正式跨入精准临床应用阶段，成为克服 <strong>[[内分泌治疗]]</strong> 耐药的关键手段。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AKT 抑制剂</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">PKB Target Therapy · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content" style="display: none;">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Kinase-Inhibition]] [[Molecular]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">核心靶标: <strong>[[AKT1]]</strong> / 2 / 3</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">代表药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[Capivasertib]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用机制</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">ATP 竞争性 / 变构抑制</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">敏感基因改变</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[PIK3CA]]</strong>, <strong>[[PTEN]]</strong>, <strong>[[AKT1]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键临床试验</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[CAPItello-291]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要代谢毒性</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[高血糖]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">伴随诊断</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">组织 <strong>[[NGS]]</strong> / <strong>[[ctDNA]]</strong></td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>生化机制：多路径阻断与反馈管控</strong></h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        AKT 抑制剂的设计主要通过两种策略干扰激酶的功能：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">ATP 竞争性抑制：以 <strong>[[Capivasertib]]</strong> 为代表。这类抑制剂结合在 AKT 激酶结构域的 ATP 结合口袋中，通过阻止磷酸基团转移来切断下游 <strong>[[mTORC1]]</strong> 及 <strong>[[GSK3β]]</strong> 的活化。由于 AKT 三个亚型（AKT1/2/3）的口袋高度相似，此类药物多为泛 AKT 抑制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">变构抑制：此类药物结合在 <strong>[[PH 结构域]]</strong> 与激酶域的交界处，将 AKT 锁定在失活构象中，并阻止其向细胞膜转运，从而阻断由 <strong>[[PIP3]]</strong> 引导的膜募集活化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">反馈激活挑战：抑制 AKT 会解除对 <strong>[[胰岛素受体]]</strong> 信号的抑制，导致体内 <strong>[[胰岛素]]</strong> 水平代偿性升高，这可能重新激活上游的 <strong>[[PI3K]]</strong>。因此，临床常需采用间歇给药或联合用药方案。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>临床矩阵：主要 AKT 抑制剂及关键临床研究</strong></h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 95%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">药物通用名</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">研发状态</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">核心临床获益指标</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床适应症定位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Capivasertib]]</strong> (Truqap)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534; font-weight: bold;">已上市 (FDA/NMPA)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[氟维司群]]</strong> 显著延长 <strong>[[PFS]]</strong>。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR+/HER2- 晚期乳腺癌。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Ipatasertib]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">III 期临床</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 <strong>[[PTEN 缺失]]</strong> 患者中展现初步活性。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">转移性 <strong>[[去势抵抗性前列腺癌]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Uprosertib]]</strong></td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床研究中</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性及耐受性评估。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种实体瘤联合化疗探索。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000;"><strong>治疗策略：生物标志物驱动的联合应用</strong></h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">精准靶向通路改变：AKT 抑制剂的最佳获益人群是那些通过 <strong>[[伴随诊断]]</strong> 确认存在 <strong>[[PIK3CA]]</strong>、<strong>[[AKT1]]</strong> 或 <strong>[[PTEN]]</strong> 基因改变的患者。在 CAPItello-291 研究中，通路改变组的风险下降比全人群更显著。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">攻克内分泌耐药：在 <strong>[[HR+ 乳腺癌]]</strong> 治疗中，AKT 通路激活是导致 <strong>[[芳香化酶抑制剂]]</strong> 失效的核心机制。AKT 抑制剂联合 <strong>[[氟维司群]]</strong> 已成为此类二线治疗的新标准。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">代谢毒性管理：由于 AKT 参与调节 <strong>[[瓦博格效应]]</strong> 和胰岛素响应，用药期间 <strong>[[高血糖]]</strong> 和腹泻是常见挑战。临床需密切监测空腹血糖，并预备 <strong>[[二甲双胍]]</strong> 等降糖干预。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;"><strong>关键相关概念</strong></h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong>[[AKT1 E17K]]</strong>：AKT 分子中最具代表性的激活突变，增强了激酶的膜亲和力。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[CAPItello-291]]</strong>：确立 AKT 抑制剂在乳腺癌中治疗地位的奠基性 III 期临床试验。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[PTEN 缺失]]</strong>：导致通路“刹车失灵”的主要抑癌基因变异，是 AKT 抑制剂的重要预测指标。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong>[[内分泌敏感性]]</strong>：通过阻断 AKT 轴，可以重新使肿瘤对激素疗法产生响应。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;"><strong>学术参考文献与权威点评</strong></span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Turner NC, et al. (2023).</strong> <em>Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 [Academic Review] 级研究成功验证了 AKT 抑制在克服内分泌耐药中的临床价值。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hyman DM, et al. (2017).</strong> <em>AKT Inhibition by Capivasertib in AKT1 E17K-Mutant Cancers.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了针对特定 AKT1 突变进行精准打击的药理逻辑与早期临床反馈。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #f1f5f9; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
            <strong>AKT 抑制剂体系 · 知识图谱导航</strong>
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[Capivasertib]]</strong> (Truqap) • <strong>[[Ipatasertib]]</strong> • <strong>[[Afuresertib]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子预测</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[PIK3CA]]</strong> • <strong>[[AKT1]]</strong> • <strong>[[PTEN 缺失]]</strong> • <strong>[[AKT3]]</strong> • <strong>[[p-AKT]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">联合策略</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;"><strong>[[氟维司群]]</strong> • <strong>[[阿比特龙]]</strong> • <strong>[[紫杉醇]]</strong> • <strong>[[PI3K 抑制剂]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>