查看“19号外显子缺失”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>EGFR 19号外显子缺失</strong>（EGFR Exon 19 Deletion），简称 <strong>19del</strong>，是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的 EGFR 激酶域突变，约占所有 EGFR 突变的 45%。该变异主要表现为 19 号外显子内发生的框内缺失（In-frame Deletion），最经典的形式是 <strong>E746_A750del</strong>。从结构生物学角度看，这一缺失缩短了激酶结构域中的 β3-αC 环，不可逆地将受体锁定在“活性状态”。在临床实践中，19del 被视为<strong>“黄金突变”</strong>——大量真实世界研究（RWE）及临床试验汇总分析显示，相比 [[L858R]] 突变，19del 患者对各代 [[EGFR-TKI]]（特别是奥希替尼）表现出<strong>更优的客观缓解率 (ORR)</strong> 和<strong>总生存期 (OS)</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">19del (Exon 19 Deletion)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">The "Sensitizing" Deletion (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:EGFR_19del_structure.png|100px|19del 结构示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">EGFR 敏感突变之首</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">所属基因</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[EGFR]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变区域</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">激酶结构域 (Exon 19)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变性质</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">框内缺失 (In-frame Deletion)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见形式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">delE746-A750 (LREA缺失)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生频率</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~45% (亚裔 NSCLC 中)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">COSMIC ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">COSM6224 等</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物敏感性</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534; font-weight: bold;">极高 (Tier 1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">推荐药物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[奥希替尼]], 阿法替尼, 伏美替尼</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子病理：LREA 序列的消失</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        19del 并非单一突变，而是一组缺失变异的统称，涉及 EGFR 基因第 19 号外显子编码的残基 746-750 区域。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构改变：</strong>
            <br>该区域位于激酶结构域的 <strong>β3-αC 环</strong>（ATP 结合口袋附近）。正常情况下，这个环具有柔性，允许激酶在活性和非活性构象间切换。缺失突变（最常见的是 Leucine-Arginine-Glutamate-Alanine, <strong>LREA</strong> 的缺失）缩短了这条环，拉近了 αC-螺旋的方向，使其强制处于“活性”构象，即便没有配体结合也能持续磷酸化下游通路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与 L858R 的区别：</strong>
            <br>相比于 [[L858R]] 点突变（通过增加活化状态的亲和力），19del 对非活性状态的破坏更为彻底。这解释了为何 19del 对 TKI 的结合更为紧密，且药物洗脱（Wash-out）更慢。</li>
    </ul>
    

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：优于 L858R 的预后</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        虽然 19del 和 L858R 统称为“常见敏感突变”，但在精准医疗的精细化管理中，19del 展现出独特的优势。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">比较维度</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">19del (Exon 19 Deletion)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">L858R (Exon 21 Point Mutation)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">TKI 疗效 (PFS/OS)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0fdf4;"><strong>显著更优</strong><br>多项荟萃分析显示，无论使用一代、二代还是三代 TKI，19del 患者的中位 PFS 和 OS 均长于 L858R。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>相对较差</strong><br>虽然敏感，但获益幅度常不及 19del。常需要考虑联合治疗（如 TKI+抗血管生成）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑转移控制</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">奥希替尼对 19del 脑转移患者具有极高的颅内控制率。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相对 19del 略低，可能需要更高剂量的药物暴露。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">共突变负荷</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相对较低的 TP53 共突变率。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常伴随 [[TP53]] 突变或其他修饰基因突变，导致预后异质性大。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">罕见亚型</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">绝大多数为 E746_A750del。极少数非移码插入/缺失可能对 TKI 敏感度稍差。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相对单一。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与耐药演变</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线标准治疗：</strong>
            <br>根据 FLAURA 研究，<strong>[[奥希替尼]]</strong> (Osimertinib) 是 19del 患者的首选。在 19del 亚组中，奥希替尼展现了惊人的 PFS（约 21.4 个月）和显著延长的 OS。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>辅助治疗：</strong>
            <br>对于 IB-IIIA 期术后 19del 患者，ADAURA 研究证实奥希替尼辅助治疗可降低 80% 以上的复发风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong>
            <br>尽管疗效好，19del 患者最终仍会耐药。常见的机制包括：
            <br>1. <strong>[[C797S]]</strong>：三代药耐药的主因。
            <br>2. <strong>[[MET扩增]]</strong>：旁路激活。
            <br>3. <strong>小细胞转化 (SCLC transformation)：</strong> 这种表型转化在 19del 患者中比 L858R 更为常见，需重做活检确认。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[LREA缺失]]：</strong> 19del 中最核心的氨基酸缺失序列 (Leu-Arg-Glu-Ala)。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[L858R]]：</strong> 21 号外显子的点突变，EGFR 第二大类敏感突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ADAURA研究]]：</strong> 确立了奥希替尼在术后辅助治疗中地位的里程碑试验。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[小细胞转化]]：</strong> 耐药后肿瘤组织学类型发生改变，治疗需转向依托泊苷+铂类。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ctDNA监测]]：</strong> 液体活检常用于监测 19del 的丰度变化以评估疗效（“分子缓解”）。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Rosell R, et al. (2009).</strong> <em>Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：西班牙肺癌组的研究。早期证实了 EGFR 突变筛查的可行性，并初步观察到 19del 患者相比 L858R 患者在厄洛替尼治疗下具有更长的无进展生存期。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Yang JC, et al. (2017).</strong> <em>Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：深入分析了亚组数据，确认了在三代药物治疗背景下，19del 患者依然保持着优于 L858R 患者的生存获益趋势，巩固了其“预后较好型突变”的地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ramalingam SS, et al. (2020).</strong> <em>Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：FLAURA 研究 OS 最终分析。虽然两类突变均获益，但 19del 亚组的生存曲线分离更为明显，中位 OS 突破了 38 个月，树立了晚期肺癌治疗的新标杆。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">19del · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[EGFR]] • [[L858R]] • [[奥希替尼]] • [[FLAURA研究]] • [[C797S]] • [[Exon 20 insertion]] • [[小细胞转化]] • [[精准医疗]] • [[吉非替尼]] • [[MET扩增]]
        </div>
    </div>

</div>