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遗传性痉挛性截瘫
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[[遗传性痉挛性截瘫]](hereditary spastic paraplegia,HSP)是一种[[神经系统]]退行性变性[[疾病]],[[病理]]改变主要在[[脊髓]]中双侧[[皮质脊髓束]]的[[轴索]]变性和(或)[[脱髓鞘]],以胸段最重。[[临床表现]]为双[[下肢肌]]张力增高,[[腱反射]]活跃亢进,[[病理反射]]阳性,呈剪刀[[步态]]。许多学者认为HSP也属于[[遗传性共济失调]]疾病(IAs)的范畴。由Seeligmuller(1876)首报, strumpell(1880)和Lorrain(1898)将之定为独立疾病单元,故也称Striampell-Lorrain病。[[流行病学调查]],[[发病率]]为2~10/10万人口,约占遗传性共济失调的25%,是遗传性共济失调中较多见的类型。 ==遗传形式== 国内外研究报道,HSP的遗传形式可呈[[常染色体]][[显性]]遗传(AD)和[[常染色体隐性]]遗传(AR),少见X-[[连锁隐性]]遗传(XR),[[散发病例]]也不少见。国内学者总结国内文献报道的HSP(共117个家系,435例患者)的遗传特点,发现常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁隐性遗传分别为41、13、2个家系,约占HSP的35.04%、11.11%、1.71%,与国外报道遗传形式基本一致。 遗传性痉挛性截瘫是一种比较少见的家族遗传性变性病,最常见为常染色体显性遗传、也有常染色体隐性遗传及x链锁遗传。以慢性进性[[无力]]与慢性[[痉挛]]性[[下肢]][[瘫痪]]为特征。发病机制至今仍不清楚。 ==遗传学和发病机制== HSP有明显的[[遗传异质性]],目前[[分子遗传学]]研究发现,HSP的[[基因]]分型至少有16型,已有4型疾病基因被克隆。16型分别为:①X-连锁隐性遗传(XR)3型,分别是HSP -1,定位于Xq28,疾病基因已克隆,为[[神经细胞]][[粘附]][[分子]]L1基因,即LICAM基因;HSP -2定位于Xq22,疾病基因已克隆,为[[髓鞘]][[蛋白]][[脂蛋白]]基因,即PLP基因;HSP -16定位于Xqll。②常染色体显性遗传(AD)8型,分别是HSP -3A定位于14q11.2~q24.3;HSP -4定位于2p22~21,疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin基因);HSP -6定位于15q11.1;HSP -8定位于8q23~q24;HSP-9定位于10q23.3~q24.1;HSP-10定位于12q13;HSP-12定位于19q13;HSP-13定位于2q24;HSP-17定位于llql2。③常染色体隐性遗传(AR)5型,分别是HSP-5A定位于8q12~13;HSP-5B尚未定位;HSP-7定位于16q24.3,疾病基因为[[截瘫]]蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11定位于15q13~q15;HSP-14定位于3q27~q28;HSP-15定位于14q。 L1CAM基因编码的神经细胞粘附分子L1是粘附分子免疫[[球蛋白G]][[超家族]]中的一员,主要在神经细胞中表达,与[[神经元]]一神经元粘附以及其他一些重要的神经元相互作用有关。Jouet等(1994),在 HSP-1研究中发现了LICAM[[基因突变]]与HSP-1发病相关,[[突变]]形式可表现为[[错义突变]]、[[无义突变]]及缺失突变。另外,LICAM基因突变还可引起X-连锁的MASA[[综合征]](Mental Retardation,Aphasia Shuffling gait,Adducted Thumb Syndrome)、X-连锁的[[脑积水]]及X-连锁的[[胼胝体]]发育不全。因此,我们称这4种病为[[等位基因]]病(allelic diseases)。由于这4种病的临床特征显示有相当大的重叠,以胼胝体发育不全(corpus callosum hypoplasia)、[[精神发育迟滞]](mental retardation)、[[拇指内收]](Adducted thumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特征,最近将这些疾病概括在一起,命名为CRASH综合征。 髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编码两个主要髓鞘蛋白:PLP及其[[异构体]]DM20蛋白。PLP的mRNA特异性表达于中枢神经系统(CNS)组织,而DM20的mRNA可见于CNS、[[心脏]]及其他组织。PLP约占CNS髓鞘[[总蛋白]]含量的50%,其生物功能主要是在[[髓鞘形成]]及保持功能结构中发挥作用。Saugier-Veber等(1994)突变分析研究发现在HSP-2患者有PLP基因突变,确定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD)发病有关。因此,HSP-2和PMD也为等位基因病。已发现PLP基因突变有30余种,[[点突变]]约占突变的15%~20%,常见于HSP-2;重复突变多见于PMD。 Hazan等(1999)研究发现Spastin基因突变引起HSP-4。Spastin是一种氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase,AAA)蛋白家族的一个成员。HSP-4广泛表达于人类成人及[[胎儿]]组织,定位于核中,与26S[[蛋白酶]][[同源]],可能与[[核蛋白]]生物功能和聚集有关。到目前为止,40%~50%HSP-4被发现有 spastin基因的突变,约有39种,包括11种错义突变、6种无义突变、10种[[剪接位点]]突变、8种小缺失突变、3种插入突变和1种大缺失突变等。 Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中发现了Paraplegin基因的一种9.5kb缺失的杂合突变,另外他们还发现了两种[[移码突变]],导致截短的Paraplegin蛋白的产生,确定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一种[[线粒体]]金属蛋白酶,与[[酵母]]线粒体ATP酶高度同源,[[转染]]的Cos-7[[细胞免疫]]荧光分析和体外线粒体表达实验表明,Paraplegin蛋白存在于线粒体内膜,它有线粒体膜内[[蛋白水解]]作用,分子伴侣(chaperone)样活性,线粒体蛋白翻译后的装配,[[多肽]]链的错误折叠或翻译等功能有关。在有Paraplegin突变的两个病人的肌活检分析中发现存在典型的线粒体[[氧化磷酸化]]缺陷,提示此缺陷可能是HSP-7型疾病[[神经]]变性的一种发病机制。 ==病理== 基本的病理形态改变主要是双侧[[皮质脊髓侧束]]的轴索变性和脱髓鞘,以胸段最重;[[皮质脊髓前束]]脱髓鞘往往不很严重;双侧脊髓小脑束和[[薄束]]也有脱髓鞘改变。此外,[[前角]][[细胞]]、巨[[锥体细胞]]、基底节、[[脑干]]、[[小脑]]、[[视神经]]等也可有病理改变。Behan和Maia两次[[尸检]]研究后认为在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性是HSP的特征性表现,最近在有para ptegin基因突变的HSP病人的[[股四头肌]][[肌肉]]活检时发现有破碎红[[纤维]](RRF)及[[细胞色素C]][[氧化酶]](COX)阴性纤维,这显示有线粒体功能异常。至于线粒体异常仅仅与HSP-7有关还是在其他[[基因型]] HSP中都存在仍不清楚。目前仅有少量病理研究,可见脊髓的皮质脊髓侧束变性,胸髓较重,皮质脊髓前束、脊髓小脑束、薄束有不同程度病变,[[脊髓前角]]、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin基因突变所致SPG7患者肌活检可发现蓬毛样红纤维(RRF)。 ==临床表现== HSP的发病年龄多见于儿童期或青春期,但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。常有阳性遗传家族史。临床表现为缓慢进展的双[[下肢痉挛]]性[[肌无力]],肌张力增高,腱反射活跃亢进,膝、踝阵挛,病理征阳性,呈剪刀样步态等。可伴有[[视神经萎缩]]、[[视网膜色素变性]]、[[锥体外系]][[症状]]、[[小脑性共济失调]]、[[感觉障碍]]、[[痴呆]]、精神发育迟滞、[[耳聋]]、[[肌萎缩]]、[[自主神经]][[功能障碍]]等。还可有弓形足[[畸形]]。部分HSP家族有遗传早现(Anticipation)现象。 HSP分型:Harding(1984)的分型方法为大多数学者接受。Harding按临床表现分为两型: 1、单纯型HSP,是临床最常见的HSP。主要表现为[[痉挛性截瘫]],也有遗传异质性,呈常染色体显性遗传,或常染色体隐性遗传,病理改变主要在脊髓[[锥体束]]变性,而脊髓小脑束、[[后索]]改变不明显。显性遗传的HSP又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见,常于35岁前发病,这型HSP患者行走较迟,双下肢僵硬,不灵活,[[痉挛性瘫痪]],腱反射亢进、膝踝阵挛阳性,病理征阳性。双[[上肢]]可有轻微[[手指]]活动不灵活,腱反射活跃,深感觉障碍随病程进展而越来越明显。[[括约肌]]障碍和弓形足也可见。晚发型患者常于40~65岁出现行走困难,临床表现类似早发型,但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。 2、复杂型HSP,临床上较少见,除痉挛性截瘫表现外,常伴有[[脊髓病]]损外的[[伴发症状]][[体征]],遗传异质性更明显。 Ferguson-Critchley综合征:临床特点是中年起病,四肢锥体束征,踝[[反射减弱]]或消失,其他腱反射亢进。四肢协调障碍,深感觉略减退。眼部症状主要是[[眼球震颤]],侧向及垂直注视受限,假性[[眼肌麻痹]]。锥体外系损害表现四肢僵硬,不自主运动,面部表情少,可有前冲步态。呈常染色体显性遗传。 HSP伴[[黄斑变性]](Kjellin综合征):于20岁左右开始发生痉挛性截瘫,伴小脑性构音障碍,精神运动发育迟滞,视网膜色素变性。呈常染色体隐性遗传。 HSP伴[[早老性痴呆]](Mast综合征):起病于20岁左右,痉挛性截瘫,伴有构音障碍,痴呆,[[手足徐动症]]。呈常染色体隐性遗传。痉挛性无力伴双手和腿部小肌肉进行性[[萎缩]]、精神发育迟滞和中心性[[视网膜变性]]等;合并眼肌麻痹称为Barnard-Scholz综合征。 HSP伴精神发育迟滞或痴呆:又称[[鱼鳞癣]]样红-痉挛样截瘫-精神发育迟滞(Siogren-Larsson)综合征:幼儿期发病或生后不久出现颈、[[腋窝]]、[[肘窝]]、下腹部及[[腹股沟]]等[[皮肤]]弥漫性潮红和增厚,随后皮肤角化[[脱屑]],呈暗红色鳞癣,痉挛性截瘫或四肢瘫(下肢重),常伴[[假性球麻痹]]、[[癫痫大发作]]或小发作、手足徐动、轻至[[重度精神发育迟滞]]等;1/3的病例[[视网膜]]黄斑色素变性导致[[视力]],可见视神经萎缩或审[[神经炎]],但不[[失明]];患儿身材矮小,[[牙釉质]]发育不全,指(趾)生长不整齐。预后不良,多在发病不久死亡,罕有存活至儿童期。呈常染色体隐性遗传。 HSP伴远端肌萎缩(Tyorer综合征):于儿童早期起病,主要表现为痉挛性截瘫,假性球麻痹,伴有远端肌萎缩、身材短小,轻度小脑症状,手指徐动和耳聋等,部分病例不自主苦笑,构音障碍,到20~30岁不能走路。呈常染色体隐性遗传。 HSP伴锥体外系体征:如静止震颤、帕金森样肌强直、肌张力减低性舌运动和受阻徐动症等,最常见帕金森综合征样痉挛无力和锥体束征。 HSP伴视神经萎缩(Behr综合征):通常合并[[小脑体]]征也称为视神经萎缩-[[共济失调综合征]],为常染色体隐性遗传。10岁前逐渐出现视力下降,眼底[[视乳头]]颞侧苍白,[[乳头]][[黄斑]]束萎缩,合并双下肢痉挛、[[腭裂]]、言语不清、远端肌萎缩、[[畸形足]]、[[共济失调]]和脑积水等。完全型常于20岁前死亡,顿挫型寿命可正常,仅视力轻度下降。 HSP伴[[多发性神经病]]:表现[[感觉运动]]性多发性神经皮质脊髓束[[病变体]]征,儿童或[[青少年期]]起病,至成年早期不能行走时病变才停止进展。[[腓肠神经]]活检呈典型[[增生]]性多发性神经病。 Charlevoix-Sageunay综合征:多在幼儿发病,表现痉挛性截瘫、共济失调、[[智力低下]]、[[二尖瓣脱垂]]、双手肌萎缩和[[尿失禁]]等。 ==辅助检查== 1.[[诱发电位]] 下肢[[体感诱发电位]](SEPs)显示后索[[神经纤维]][[传导]]速度减慢。[[皮质]][[运动诱发电位]]显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言,上肢诱发电位却是正常的,或仅显示轻度的传导速度减慢。 2.[[肌电图]] 可发现[[失神]]经改变,但[[周围神经]]传导速度正常。 3.MRI 头颅MRI一般无异常,但某些病例可表现[[胼胝体发育不良]],[[大脑]]、[[小脑萎缩]]。颈段或胸段脊髓MRI可显示[[脊髓萎缩]]。 ==诊断== 根据家族史,儿童期(少数20-30岁)发病,缓慢进行性双下肢痉挛性截瘫,剪刀步态,伴视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调、肌萎缩、痴呆和[[皮肤病]]变等进行诊断。 HSP的诊断主要基于临床症状体征,阳性家族史,并排除其他疾病。因此,HSP的鉴别诊断很重要,特别是对临床特征不典型及没有相同疾病家族史的患者。目前,[[基因诊断]]已成为可能,但只限于已克隆的5型疾病基因的突变检测。肌活检有助于 HSP-7型的诊断。 ==鉴别诊断== [[颈椎病]]常有上肢受累,[[神经根]]性疼痛,[[颈椎]]X线片及MRI示颈椎[[骨质增生]]。[[多发性硬化]]有缓解与复发的病史,[[视神经炎]],MRI示脑部脱髓鞘改变。[[肌萎缩侧索硬化]]有[[上肢肌]]萎缩,[[肌束震颤]],肌电图示巨大[[电位]]改变。Arnold-chiari畸形有共济失调表现,头颅MRI可确诊。脊髓小脑型共济失调以共济失调表现为主,[[眼球]][[运动障碍]],构音障碍等。本病须与Arnold-Chiari畸形、颈椎病,多发性硬化、[[脑性瘫痪]]和遗传[[运动神经元病]]等鉴别。 ==治疗== 目前缺乏特异性治疗方法。但对肢体[[痉挛状态]]的治疗是可行的。本病主要采取对症治疗,[[左旋多巴]]、[[巴氯芬]]可减轻症状,其他除药物治疗外,[[肌腱松解术]]、[[按摩]]、[[理疗]]、[[针灸]]等方法可以减轻痉挛,改善行走困难。 ==预防== 遗传性痉挛性截瘫,是一种[[遗传病]],没有特效的治疗方法,因此应将重点放在预防上。避免[[近亲结婚]],做好婚前检查,本病患者尽量不结婚或结婚后不要生育,病程中应加强体育锻炼,防止过早卧床而致残废,本病发展缓慢,只要注意护理,可维持数十年生命。 [[分类:疾病]]
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