查看“迪瓦拉替尼”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[迪瓦拉替尼]]</strong>（<strong>[[Divarasib]]</strong>，研发代码：<strong>[[GDC-6036]]</strong>）是一种极具潜力、共价结合的高选择性<strong>[[KRAS G12C]]</strong>抑制剂。由[[基因泰克]]（[[Genentech]]）/[[罗氏]]（[[Roche]]）开发，该药物通过精准锁定[[KRAS]]蛋白的非活性[[GDP]]结合构象，阻断下游信号级联。在临床前及早期临床研究中，[[迪瓦拉替尼]]展现出比第一代[[KRAS G12C]]抑制剂（如[[索托拉西布]]）更强的激酶亲和力和生物活性，其在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）及<strong>[[结直肠癌]]</strong>（[[CRC]]）的单药或联合治疗中表现出突破性的客观缓解率，是目前[[KRAS]]靶向药物领域“[[Best-in-class]]”的重要竞争者。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[迪瓦拉替尼]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Divarasib]] / [[GDC-6036]] · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Divarasib]]化学结构及[[KRAS]]结合模型</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：[[KRAS G12C]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3845([[KRAS]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6407</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P01116</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[共价抑制剂]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">$C_{28}H_{34}F_{2}N_{6}O_{2}$</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">524.6 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Genentech]] (基因泰克)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不可逆的共价拦截</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[迪瓦拉替尼]]的作用机制基于对[[KRAS]]蛋白“分子开关”状态的精妙调控。与传统激酶抑制剂不同，它采用共价结合策略：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Switch II口袋靶向：</strong>[[迪瓦拉替尼]]特异性结合在[[KRAS]]蛋白的[[Switch II]]口袋（$S-IIP$）。该口袋仅在[[KRAS]]处于非活性的[[GDP]]结合态时开放。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>半胱氨酸共价修饰：</strong>分子的亲电基团与[[KRAS G12C]]突变蛋白第12位的<strong>[[半胱氨酸]]</strong>残基形成不可逆的共价键。这种结合将蛋白永久锁定在非活性构象中，阻止其转换为活性的[[GTP]]结合态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路垂直阻断：</strong>通过使[[KRAS]]失活，该药显著抑制下游<strong>[[MAPK]]</strong>（[[RAF/MEK/ERK]]）和<strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong>信号通路的磷酸化激活，诱导肿瘤细胞周期停滞并发生凋亡。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床意义与核心获益</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床场景</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据与优势</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12C]]突变型</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ORR]]高达53.4%，且表现出比同类药物更持久的缓解时间。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合[[西妥昔单抗]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过垂直抑制通路反馈，[[ORR]]达到62.5%，突破了单药耐药瓶颈。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药物动力学</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">生化效能比对</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">比现有已上市抑制剂强效5至20倍，且脱靶毒性更低。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：精准分层与管理</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[迪瓦拉替尼]]的临床应用需高度依赖分子图谱指导下的精准路径：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断前置：</strong>应用前必须通过[[NGS]]（[[二代测序]]）明确 [[KRAS G12C]] 突变。该药对其他位点突变（如[[G12D]]、[[G12V]]）无效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制对抗：</strong>针对结直肠癌中常见的[[EGFR]]反馈激活，临床推荐采用[[迪瓦拉替尼]]联合[[EGFR单抗]]的方案，以防止旁路代偿。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性闭环管理：</strong>重点监测[[恶心]]、[[腹泻]]及[[转氨酶升高]]。研究显示其胃肠道耐受性较第一代药物有显著优化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[KRAS G12C]]：</strong>[[KRAS]]基因上第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，是[[肺腺癌]]的核心驱动因子。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[索托拉西布]] (Sotorasib)：</strong>首个获批的 [[KRAS G12C]] 抑制剂（对标药物）。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[阿达格拉西布]] (Adagrasib)：</strong>另一款已上市的高选择性 [[KRAS]] 抑制剂。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Switch II]] 口袋：</strong>[[RAS]]蛋白上一个动态的构象区域，是当前共价靶向研发的热点。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Desai J, et al. (2023).</strong> <em>Divarasib in KRAS G12C–Mutant Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 389(8):710-721.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项I期研究揭示了迪瓦拉替尼极高的反应率，重新定义了二代KRAS抑制剂的效能标准。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Soria AJ, et al. (2022).</strong> <em>GDC-6036 in patients with KRAS G12C-mutant advanced or metastatic solid tumors.</em> <strong>[[WCLC]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[核心价值]：提供了早期剂量递增研究中的安全性与PK/PD谱图，支持临床广阔的应用前景。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[迪瓦拉替尼]] ([[Divarasib]]) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12C]]•[[EGFR]]•[[SHP2]]•[[ERK]]•[[SOS1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类/演进</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[索托拉西布]]•[[阿达格拉西布]]•[[JDQ443]]•[[GDC-6236]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Genentech]]•[[Roche]]•[[NCI]]•[[FDA]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对脑转移的渗透性评价]]•[[一线治疗联合免疫治疗探索]]•[[克服获得性耐药的联合方案]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>