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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>谱系可塑性</strong>（Lineage Plasticity）是指发育成熟的细胞在环境压力、炎症信号或药物干预下，脱离原有的分化轨迹并转化为另一种表型完全不同的细胞类型的能力。在肿瘤学领域，谱系可塑性被视为一种极为关键的<strong>非基因突变依赖性耐药机制</strong>。通过表观遗传重构，肿瘤细胞可以从“药物敏感”的细胞谱系（如前列腺腺癌）转变为“药物无关”的谱系（如 <strong>[[NEPC|神经内分泌癌]]</strong>），从而绕过针对特定通路的靶向治疗。这一过程通常由 <strong>[[RB1]]</strong> 和 <strong>[[TP53]]</strong> 的协同缺失以及转录因子（如 SOX2）的激活所驱动。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">谱系可塑性 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Lineage Plasticity Profile</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Lineage_Plasticity_Model.png|130px|肿瘤谱系可塑性模型]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">获得性耐药的进化策略</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心驱动基因</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>RB1</strong>, <strong>TP53</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">重编程转录因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">SOX2, ASCL1, N-Myc</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">表观调控因子</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">EZH2, LSD1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常见临床演变</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Adeno → NEPC / SCLC</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标志物变化</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">AR/EGFR 丢失, SYP(+)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">生物学本质</th>
                    <td style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1;">多潜能状态的重塑</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：身份转换的级联反应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        谱系可塑性的激活并非随机，而是肿瘤细胞利用发育生物学路径进行的精准逃逸：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑癌基因的联合屏障丢失：</strong> <strong>[[RB1]]</strong> 和 <strong>[[TP53]]</strong> 的双重缺失是谱系可塑性的“守门人”。这种缺失会解除对关键转录因子的限制，使细胞重回类似于胚胎干细胞或祖细胞的原始状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>主转录因子的“身份窃取”：</strong> <strong>SOX2</strong> 的上调是诱导前列腺癌转分化的核心。它能抑制雄激素受体（AR）介导的上皮基因程序，并开启神经内分泌分化程序。在肺癌中，<strong>ASCL1</strong> 则在腺癌向小细胞肺癌（SCLC）的转化中起类似作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传的“重写”：</strong> <strong>EZH2</strong>（组蛋白甲基转移酶）在该过程中被招募，通过 H3K27me3 修饰将原谱系的特征基因（如 PSA、EGFR）永久关闭，并重塑染色质的可及性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>微环境诱导：</strong> 治疗引起的慢性炎症或缺氧微环境会通过分泌细胞因子（如 IL-6）进一步诱导细胞发生上皮-间质转化（EMT），从而增强谱系转换的倾向。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：治疗诱导的身份危机</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床模型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">驱动信号与干预</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">演变结果与临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">前列腺癌转分化</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效 ARSI（如恩扎卢胺）治疗后</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">转化为 <strong>[[NEPC]]</strong>。患者 PSA 下降但影像学进展，对激素疗法完全耐药，需改用铂类化疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肺癌身份转换</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">EGFR-TKI 治疗（尤其是奥希替尼）</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">腺癌转化为<strong>小细胞肺癌（SCLC）</strong>。约 5-10% 的耐药案例归因于此，转化后极具侵袭性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤去分化</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAPK 通路抑制剂治疗</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">丢失黑色素细胞特征，获得间充质或原始祖细胞特征，对 BRAF 抑制剂产生耐药。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：封堵谱系转换的通道</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>逆转表观遗传修饰：</strong> 
            联合应用 <strong>EZH2 抑制剂</strong>（如 Tazemetostat）或 LSD1 抑制剂。这些药物旨在“解冻”被沉默的原谱系基因，试图将细胞诱导回药物敏感状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对转分化靶点：</strong>
            使用 <strong>[[Alisertib]]</strong>（Aurora A 抑制剂）破坏稳定 N-Myc 蛋白的复合物，专门打击已转化为神经内分泌表型的肿瘤克隆。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早期干预策略：</strong>
            对于基线存在 <strong>[[RB1]]/[[TP53]]</strong> 缺失的高危患者，建议在腺癌阶段即采取更为积极的联合方案（如化疗联合靶向），以推迟可塑性的爆发。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫微环境重塑：</strong>
            转分化后的肿瘤常表现为“冷肿瘤”。研究正在探索通过刺激 cGAS-STING 通路或联合 <strong>[[Pembrolizumab]]</strong> 免疫治疗来应对 NEPC。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[NEPC]]：</strong> 谱系可塑性在前列腺癌中的终末临床产物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[RB1]] / [[TP53]]：</strong> 谱系可塑性的共同分子开关。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EZH2：</strong> 介导身份转换的“表观遗传画笔”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>De-differentiation (去分化)：</strong> 细胞回归祖细胞状态的过程。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Mu P, et al. (2017).</strong> <em>SOX2 promotes lineage plasticity and antiandrogen resistance in TP53- and RB1-deficient prostate cancer.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究确立了 SOX2 作为前列腺癌谱系可塑性核心驱动因子的地位，并阐明了其与抑癌基因缺失的偶联关系。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ku SY, et al. (2017).</strong> <em>Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：同期发表的里程碑文献，通过基因工程模型证明了 RB1/TP53 的协同缺失是转分化的生物学前提。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Quintanal-Villalonga A, et al. (2020).</strong> <em>Lineage plasticity in cancer: a shared pathway of therapeutic resistance.</em> <strong>Nature Reviews Clinical Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威临床综述，系统总结了不同癌种中共享的谱系转换路径，提出了跨癌种应对策略。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">谱系可塑性 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[NEPC]] • [[RB1]] • [[TP53]] • [[EZH2]] • [[SOX2]] • [[获得性耐药]] • [[小细胞肺癌]] • [[表观遗传重构]]
        </div>
    </div>

</div>