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药理学/难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类
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{{Hierarchy header}} [[有机磷]]酸[[脂类]](organophosphate)与[[胆碱酯酶]]结合后,时间稍久,胆碱酯酶即难以恢复,故称难逆性抗胆碱[[酯酶]]药,[[毒性]]很强。主要用作农业[[杀虫剂]],有的可用作环境卫生杀虫剂,如[[敌百虫]](dipterex)、[[乐果]](rogor)、[[马拉硫磷]](malathion)、[[敌敌畏]](DDVP)和内吸磷([[E1]]059)等。只有少数可医用作为[[滴眼剂]]如异氟磷(isoflurophate)等发挥缩瞳作用。 【[[化学]]】 [[有机磷酸酯类]]的基本化学结构见图7-3,R和R′多是烷基,如CH<sub>3</sub>、C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>、C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。 【毒性作用机制】 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似,只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位[[丝氨酸]]的[[羟基]]。此羟基的氧原子具有亲核性,而有机[[磷酸酯]][[类分子]]中的磷原子是亲电子性的,因此磷、氧二原子间易于形成[[共价键]]结合,生成难以水解的磷[[酰化]]胆碱酯酶(见图7-3)。结果使胆碱酯酶失去水解[[乙酰胆碱]]的能力,造成乙酰胆碱在体内大量积聚,引起一系列[[中毒症状]]。若不及时抢救,酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用[[胆碱酯酶复活药]],也不能恢复酶的活性,必须等特新生的胆碱酯酶出现,才有水解乙酰胆碱的能力,此一恢复过程需15~30天。因此一旦[[中毒]],必须迅速抢救,而且要持续进行。 <center>{{图片|gmpzq0vc.jpg|450px|05701.jpg (18336 字节)}}</center> ''' 图7-3 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图''' 【[[体内过程]]及中毒途径】 有机磷酸酯类在[[胃肠道]]、[[呼吸道]]、[[皮肤]]和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易[[挥发]],因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时,也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身,以肝浓度最高,大部分经[[肾排泄]],一般不易蓄积。 【急性毒性】 本类药物阻扰乙酰胆碱的消除,而乙酰胆碱的作用又极其广泛,故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样[[症状]]为主,中度者可同时有M样症状和N样症状,严重中毒者除外周M样和N样症状外,还出现[[中枢神经系统]]症状。 1.M样症状 (1)眼 [[瞳孔缩小]],严重中毒者几乎全部出现,但中毒早期可能并不出现。因此,缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外,可出现[[视力模糊]]或因[[睫状肌]][[痉挛]]而感觉[[眼痛]]者。 (2)腺体 分泌增多,引起[[流涎]]和出汗。重者可口吐白沫,大汗淋漓。 (3)[[呼吸系统]] [[支气管]][[平滑肌]]收缩和腺体分泌增加,引起[[呼吸困难]]甚至[[肺水肿]]。 (4)胃肠道 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用,可引起[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹痛]]和[[腹泻]]等。 (5)[[泌尿系统]] 严重病倒可由于[[膀胱逼尿肌]]收缩而引起[[小便失禁]]。 (6)[[心血管系统]] M样作用可引起心率减慢和[[血压]]下降,但由于同时有N样作用,故有时也可引起[[血压升高]]。 2.N样症状 交感和[[副交感神经节]]的N<sub>1</sub>[[受体]]和[[骨骼肌]][[运动终板]]的N<sub>2</sub>受体都被激动。其[[神经节]]兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面,是[[胆碱能神经]]占优势;因此结果和M样作用一致。在心[[血管]],则[[去甲肾上腺素能神经]]占优势,故常表现为心收缩力加强、[[血压上升]]。N<sub>2</sub>受体激动则表现为[[肌束]]颤动,常先自小[[肌肉]]如[[眼睑]]、颜面和[[舌肌]]开始,逐渐发展至全身;严重者可因[[呼吸肌麻痹]]而死亡。 3.中枢症状 有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高,从而影响[[神经冲动]]在中枢[[突触]]的传递。表现为先兴奋、不安、[[谵语]]以及全身肌肉[[抽搐]];进而由过度兴奋转入抑制,出现[[昏迷]],并因血管运动中枢抑制而血压下降及[[呼吸中枢]][[麻痹]]而[[呼吸停止]]。 【慢性毒性】 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降,但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和[[腹胀]]、[[多汗]]、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上,一次稍大剂量的吸收,也可能引起急性毒性发作。 {{Hierarchy footer}} {{药理学图书专题}}
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