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{{百科小图片|bk0mo.jpg|}}[[茶碱]](Theophylline) 别名为:二氧[[二甲基]]嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-[[二甲基黄嘌呤]];水合[[茶叶碱]];茶叶碱;茶碱/1,3-二甲基黄嘌呤;1,3-[[二甲黄嘌呤]] 英文名称: Theophylline 英文别名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin CAS号: 58-55-9 分子式: C7H8N4O2 分子量: 180.16 EINECS号: 200-385-7 危险品标志:Xn,T,F,Xi 危险类别码:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38 安全说明:7-16-36/37-45-36-26 危险品运输编号:UN 2811 6.1/PG 3 ==性质== 熔点: 271-273 °C 闪点:11 °C 储存条件: 2-8°C 溶解度: 0.1 M HCl: soluble 水溶解性:8.3 g/L (20 &ordm;C) 外观:白色结晶或结晶性粉末,无臭、味苦。 [[溶解性]]质:常温下溶于水 (1:120)、[[乙醇]](1:18)、[[氯仿]](1:86)、氢氧化碱液、氨水、[[稀盐酸]]和稀[[硝酸]]中,微溶于[[乙醚]]。 ==主要用途== 茶碱是[[甲基嘌呤]]类药物。具有强心、利尿、扩张[[冠状动脉]]、松弛[[支气管]][[平滑肌]]和[[兴奋]]中枢经系统等作用。主要用于治疗[[支气管哮喘]]、[[肺气肿]]、[[支气管炎]]、[[心脏]]性[[呼吸困难]]。 ==茶碱药物毒理== 茶碱的药理作用与血浓度有关。而其有效血浓度[[安全范围]]很窄,如血浓度10~20μg/ml时扩张支气管,超过20 μg/ml即能引起[[毒性反应]]。口服吸收不稳定,其在体内廓清影响因素多,且个体差异很大,血中的浓度较难控制,故易发生[[中毒]]。一次用量过大,或[[静脉注射]]速度过快,或反复用药其作用积累,均有发生过量中毒的可能。而且有时中毒[[症状]]不易被发现,甚至误诊为原有[[疾病]]本身所致;并因此错误地进一步加大茶碱用量,酿成严重中毒。[[感染]]可影响茶碱[[代谢]],增加血中浓度,以至达中毒水平。其他能提高茶碱血浓度的因素有:[[肝病]]、[[充血性心力衰竭]]、[[呼吸衰竭]]、慢性阻塞性[[肺病]]、[[肾衰]]竭、[[代谢性酸中毒]]、[[高热]]、女性、年幼、年迈和[[肥胖]]等。有人强调老年人静脉注射[[氨茶碱]]易致中毒,故不宜给老年人静脉注射此药。 ===茶碱中毒 === (1)轻度中毒:[[恶心]]、[[呕吐]]、[[头痛]]、不安、[[失眠]]及易激动等。 (2)中度中毒:除上述反应外,出现心前区不适、[[心悸]]、[[心律失常]]或[[呼吸]]不规则等。 (3)重度中毒:可有[[室性心动过速]]、[[精神失常]]、[[惊厥]]、[[癫痫]]发作、[[昏迷]],甚至呼吸和[[心脏骤停]]。 婴幼儿和老年人中毒症状较为严重。国内报道15例儿童(年龄12天至16个月)误用氨茶碱逾正常剂量10倍以上;其中11例,机内注射和静脉注射各2例,其余口服,用药后主要表现为[[中枢神经系统]]过度兴奋,哭闹不安、[[肌肉]]震颤、惊厥和[[谵妄]],呼吸加快、[[衰竭]],心律失常,急剧而频繁呕吐;2例死亡。老年人中毒常出现心脏意外。曾有报道6例老年人用0.25~0.5g氨茶碱经50%[[葡萄糖]]液20~40ml稀释后静脉注射,发生[[急性左心衰竭]]。其中4例在1~2分钟出现呼吸困难、端坐和[[窦性心动过速]];另2例在2分钟时[[昏厥]]。经对症处理,于15~20分钟后症状缓解。 有些患者予静脉注射后不久发生过敏性体克,表现为出汗、烦躁、[[发绀]]、气急、口麻及[[血压]]下降等。须与静脉注射过这所致的毒性反应相鉴别,因两者处理不尽相同。 [[血浆]][[药物浓度]]测定 凡接受茶碱类药物治疗的患者有条件时均应测定[[血药浓度]]。测定时间应选择在:①输入负荷量前;②输入后1~2小时;③用药后24小时;④危重患者用药期间应每12小时测定1次。茶碱血浆浓度<5 mg/L时几乎无药效反应;5~10mg/L生效;10~20mg/L达最佳疗效;>20mg/L即有毒性反应表现;达到30~40mg/L可引起严重中毒反应。 ===[[急救]]处理=== 无特殊[[解毒]][[疗法]],主要采取[[支持疗法]]和对症疗法。 1.清除毒物 (1)口服中毒者尽早[[洗胃]],洗胃液可用1:5000[[高锰酸钾]]溶液;导泻,大量输液,酌用[[利尿剂]],促使毒物[[排泄]]。 (2)中毒危及生命者可行[[血液透析]]或[[腹膜透析]];树脂[[血液]]灌注也有效,灌注2~2.5小时即可,疗效比血液透析快。 (3)反复大剂量口服[[活性炭]],初次用40g,然后再2~3小时服20g,并于每次服用后加服20%[[山梨醇]]溶液50~70ml,此法可使体内茶碱清除加快1倍。 2.对症治疗 (1)[[腹胀]]、呕吐者可[[肌内注射]]或静脉注射[[新斯的明]]1 mg;也可肌内注射[[甲氧氯普胺]]10mg。 (2)兴奋、[[烦躁不安]]、谵妄或惊厥时可用[[地西泮]]、[[苯巴比妥]]或本妥英钠等[[安定]]、[[镇静剂]]。 (3)心律失常应根据具体类型选用药物,如[[室性心律失常]]可用[[利多卡因]],[[房性心律]]紊乱用[[维拉帕米]],也可用[[普罗帕酮]]等。 (4)[[低血压]]时可肌内注射或[[静脉滴注]]升压药知[[间羟胺]]。 (5)吸氧。 3.中毒患者治疗期间禁用三磷[[腺苷]]。 ==茶碱的生产方法== (1)1,3-二甲基-4-氨基-5-[[甲酰胺基]]脲[[嘧啶]]与[[氢氧化钠]]溶液在90-95℃反应,制得茶碱粗品,经热水[[重结晶]]、活性炭脱色得成品。 (2) 以氰[[乙酸乙酯]]和二甲基[[尿素]]为原料,经缩合、亚硝化、还原、[[甲酰]]化、环合反应得粗品,再重结晶而得。 ==茶碱的测定== <b /> ===鉴别=== (1) 取本品10mg,加盐酸1ml 与氯酸钾0.1g,置水浴上蒸干,遗留浅红色的残渣,遇氨气即变为紫色;再加氢氧化钠[[试液]]数滴,紫色即消失。 (2) 取本品约50mg,加氢氧化钠试液1ml 溶解后,加重氮[[苯磺酸]]试液3ml ,应显红色。 (3) 取本品约10mg ,溶于5ml 水中,加氨-[[氯化铵]][[缓冲液]](pH8.0 )3ml ,再加铜[[吡啶]]试液1ml ,摇匀后,加[[三氯甲烷]]5ml ,振摇,三氯甲烷层显绿色。 (4) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱([[光谱]]集272图)一致。 ===检查=== (1) 酸度,取本品0.10g ,加热水25ml溶解后,加甲基红指示液1 滴与氢氧化钠[[滴定液]](0.02mol/L)0.20ml ,应显黄色。 (2)有关物质,取本品,加三氯甲烷-[[甲醇]](6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加三氯甲烷-甲醇(6:4) 稀释成每1ml 中含0.10mg的溶液,作为对照溶液。照[[薄层色谱法]](附录Ⅴ B)试验,吸取上述两种溶液各10μl ,分别点于同一[[硅胶]]GF254 薄层板上,以[[正丁醇]]-[[丙酮]]-三氯甲烷-[[浓氨溶液]](4:3:3:1)为[[展开剂]],展开,晾干,置紫外光灯(254nm) 下检视。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。 (3) 干燥[[失重]],取本品,在105 ℃干燥至恒重,减失重量不得过 9.5%;如为[[无水茶碱]],减失重量不得过 0.5%(附录Ⅷ L)。 (4)炽灼残渣,不得过 0.1%。 <b /> ===含量测定=== 取本品约0.3g,精密称定,加水50ml,微温溶解后,放冷,加[[硝酸银]]滴定液(0.1mol/L)25ml,再加溴[[麝香草酚]]蓝指示液1ml ,摇匀,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)[[滴定]],至溶液显蓝色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 18.02mg的C7H8N4O2。 ==茶碱药物应用== <b>药物类别 </b> [[呼吸系统]]用药 <b>所属类别 </b> [[平喘药]] <b>药物名称</b> 茶碱 <b>英文名称</b> Theophylline <b>中文别名 </b> 埃斯马隆; 茶硷; [[舒弗美]]; 二氧二甲基嘌呤; 葆乐去辉; 长效茶碱; 希而文; 优舒特 <b>制剂/规格</b> [[茶碱葡萄糖注射液]]:500ml:茶碱0.4g,葡萄糖25g;250ml:茶碱0.2g,葡萄糖12.5g;100ml:茶碱0.16g,葡萄糖5g [[茶碱控释胶囊]]:0.1g;0.3g [[茶碱缓释胶囊]]:200mg <b>药理作用</b> 本品对[[呼吸道]]平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂,过去认为通过抑制[[磷酸二酯酶]],使细胞内camp含量提高所致。近来实验认为茶碱的[[支气管扩张]]作用部分是由于内源性[[肾上腺素]]与[[去甲肾上腺素]]释放的结果,此外,茶碱是嘌呤受体阻滞剂,能对抗[[腺嘌呤]]等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩[[无力]]时作用更显著,因此有益于改善呼吸功能。 <b>[[药动学]] </b> 口服易被吸收,血药浓度[[达峰时间]]为4~7小时,每日口服一次,体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5~20μg/ml)达12小时,血药浓度相对较平稳。[[蛋白]]结合率约60%。t1/2新生儿(6个月内)>24小时,小儿(6月以上)(3.7±1.1)小时,成人(不吸烟并无[[哮喘]]者)(8.7±2.2)小时,吸烟者(一日吸1~2包)4~5小时。本品主要在[[肝脏]]代谢,由尿排出,其中约10%为原形物。 <b>[[适应症]] </b> 适用于支气管哮喘、[[喘息]]型支气管炎、[[阻塞性肺气肿]]等缓解喘息症状;也可用于[[心力衰竭]]时喘息。 <b>用法用量</b> 口服。 本品不可压碎或[[咀嚼]]。 成人或12岁以上儿童,起始剂量为0.1g~0.2g,一日2次,早、晚用100ml温开水送服。剂量视病情和疗效调整,但日量不超过0.9g,分2次服用。 <b>[[不良反应]] </b> 茶碱的[[毒性]]常出现在[[血清]]浓度为15~20μg/ml,特别是在治疗开始,早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等,当血清浓度超过20μg/ml,可出现[[心动过速]]、心律失常,血清中茶碱超过40μg/ml,可发生发热、失水、惊厥等症状,严重的甚至呼吸、心跳停止致死。 <b>相互作用 </b> 1.[[地尔硫]]䓬、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢,与本品合用,增加本品血药浓度和毒性。 2.[[西咪替丁]]可降低本品肝清除率,合用时可增加茶碱的血清浓度和(或)毒性。 3.某些[[抗菌药物]],如大环内酯类的[[红霉素]]、[[罗红霉素]]、[[克拉霉素]]、[[喹诺酮类]]的[[依诺沙星]]、[[环丙沙星]]、[[氧氟沙星]]、[[左氧氟沙星]],[[克林霉素]]、[[林可霉素]]等可降低茶碱清除率,增高其血药浓度,尤以红霉素和依诺沙星为著,当茶碱与上述药物伍用时,应适当减量。 4.苯巴比妥、[[苯妥英]]、[[利福平]]可诱导肝药酶,加快茶碱的肝清除率;茶碱也干扰苯妥英的吸收,两者血浆中浓度均下降,合用时应调整剂量。 5.与锂盐合用,可使锂的[[肾排泄]]增加。影响锂盐的作用。 6.与[[美西律]]合用,可减低茶碱清除率,增加血浆中茶碱浓度,需调整剂量。 7.与[[咖啡因]]或其他[[黄嘌呤]]类药并用,可增加其作用和毒 <b>注意事项 </b> 1.与其他茶碱缓释制剂一样,本品不适用于[[哮喘持续状态]]或急性支气管[[痉挛]]发作的患者。 2.应定期监测血清茶碱浓度,以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。 3.[[肾功能]]或[[肝功能不全]]的患者,年龄超过55岁特别是男性和伴发慢性[[肺部疾病]]的患者,任何原因引起的心力衰竭患者,持续[[发热]]患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者,在停用合用药物后,血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。 4.茶碱制剂可致心律失常和(或)使原有的心律失常恶化;患者心率和(或)节律的任何改变均应进行监测和研究。 5.低氧[[血症]]、[[高血压]]或者[[消化道]][[溃疡]]病史的患者慎用本品。 6.对本品过敏的患者,活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。 7.本品可通过[[胎盘屏障]],也能分泌入乳汁,随乳汁排出,孕妇、产妇及[[哺乳期]]妇女慎用。 ==茶碱类药物种类及特征== 迄今为止已知茶碱类药物及其[[衍生物]]有300多种。临床上较为常用的有氨茶碱、[[二羟丙茶碱]]、[[胆茶碱]]、茶碱[[乙醇胺]]和思普菲林等。 (1)氨茶碱:是临床使用多年且国内应用最广泛的茶碱与[[乙二胺]]的复盐制剂。氨茶碱比茶碱水溶性高,易于溶解和吸收。但氨茶碱碱性较高,局部刺激性大,口服易致恶心、呕吐、[[食欲下降]]等[[胃肠道]]反应。肌注局部可有[[红肿]]疼痛等。氨茶碱的全身[[副作用]]包括对中枢神经的和心脏的兴奋作用,如[[焦虑]]、震颤、烦躁不安、头痛和心慌等。静脉注射过快或剂量过大,还可引起心律失常、血压下降、[[胸闷]]、躁动、惊厥甚至[[猝死]]。因此,应用氨茶碱,尤其是[[静脉]]使用时,应监测血浆茶碱浓度,在无血浆茶碱浓度监测下应密切注意日用药总量,结合考虑机体对茶碱代谢的个体差异,以及影响茶碱代谢的诸因素,并注意有无氨茶碱中毒的前兆症状,如精神症状或心悸等。常用口服量为每次.1克,每日3次;极量为每次.4克,每日1克;静脉注射每次.25克,加25%~50%葡萄糖稀释后缓注。 (2)[[喘定]]([[甘油茶碱]],二羟丙茶碱):是茶碱的中性制剂,pH值近中性,对胃肠道刺激小,主要用于[[口服给药]]。其支气管扩张作用较氨茶碱少。心脏副作用也很轻,仅为茶碱的1/10。常用量为每次.1~0.2克,每日3次;静脉注射每次为0.5克,应加入液体中静滴。 (3)胆茶碱:为[[胆碱]]当茶碱的复盐制剂。水溶性强,溶解度为氨茶碱的5倍。因此,胃肠吸收较快,口服后约3/小时血浆浓度可达峰值。该药的胃肠刺激小,适宜口服;常用口服量为每次.2~0.4克,每日3次。 (4)茶碱乙醇胺:为氨茶碱[[直肠栓]]剂,用于夜间哮喘,于睡前塞入[[肛门]]0.5克,可有效地预防夜间哮喘的发作。 (5)思普菲林:是近年来发现的新一代衍生物。支气管扩张效应是氨茶碱的5倍以上,并无中枢系统、[[心血管系统]]兴奋的副作用。与茶碱相比,恩普菲林不增加胃的分泌,也无利尿作用,仅有轻微的恶心、头痛等副作用。口服剂量每次为4毫克/千克,每日2次;静注剂量每次为0.5~1.5毫克/千克,每日l~2次。 (6)茶碱缓释剂:剂型有持续释放12小时和24小时两种。持续释放12小时的制剂,代表药是[[茶喘平]],口服后在胃肠道中能逐渐、恒速地释放,对胃粘膜的刺激性较普通条碱制剂明显减低。由于茶喘平的疗效可靠、作用时间长和给药方便等优点,使之成为最常用的口服[[止喘]]药物。其用法为:成人每12小时口服250~500毫克,9~16岁小时口服250毫克,6~8岁小时口服125毫克。持续释放24/小时的制剂有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶碱类药物的作用机制相当复杂,传统的观点认为,茶碱类药物的[[平喘]]是特异性地抑制磷酸二酯酶的活性。使细胞内CAMP增高,从而导致支气管扩张。但近年来的研究证实,治疗剂量的茶碱不能抑制磷酸二酯酶活性,许多比茶碱抑制磷酸二酯酶活性更强的药物都无平喘效应。研究还表明:茶碱类药物通过促进细胞内Ca2+的外流而抑制Ca2+的内流,使细胞内Ca2+浓度降低,从而使气道平滑肌松弛,支气管扩张。茶碱类药物有保护[[肥大细胞]]膜、抑制炎性介质释放的作用,并有直接刺激内源性[[儿茶酚胺]]的释放作用和桔[[抗体]]内腺音所诱发的[[支气管痉挛]]效应作用。能增加气道的粘液分泌,促进支气管的粘液清除作用;能增加肺与支气管的[[血流量]],扩张[[肺动脉]],并具有能直接刺激[[呼吸中枢]]、使之兴奋的作用。 [[分类:平喘药]][[分类:药理学]][[分类:呼吸系统用药]][[分类:磷酸二酯酶抑制剂]] ==参看== *[[临床生物化学/茶碱|《临床生物化学》- 茶碱]] *[[药理学/茶碱|《药理学》- 茶碱]]{{导航板-中国国家基本药物目录2018版入选药品}}
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