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苯丙酮尿症
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[[苯丙酮尿症]](phenylketonurics; PKU)是一种常见的[[氨基酸代谢病]],是由于[[苯丙氨酸]][[代谢途径]]中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能转变成为[[酪氨酸]],导致苯丙氨酸及其[[酮酸]]蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下,[[惊厥]]发作和色素减少。本病属[[常染色体隐性]]遗传。其[[发病率]]随种族而异,美国约为1/14000,日本1/60000,我国1/16500。 {{百科小图片|bk8o0.jpg|苯丙酮尿症}} ==[[疾病]]描述== 苯丙酮尿症是先天[[代谢性疾病]]的一种,由于[[染色体]][[基因突变]]导致[[肝脏]]中[[苯丙氨酸羟化酶]](PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)[[代谢障碍]]所致,引起[[中枢神经系统]]的损伤。[[神经系统]]异常[[体征]]不多见,可有脑小[[畸形]],肌张力增高,[[步态异常]],[[腱反射]]亢进,手部细微震颤,肢体重复动作等。由于[[黑色素]]缺乏,患儿常表现为[[头发]]黄、[[皮肤]]和[[虹膜]]色浅。患儿尿液中常有令人不快的鼠尿味。同时,患儿易合并有[[湿疹]]、[[呕吐]]、[[腹泻]]等。低苯丙氨酸饮食[[疗法]]是目前治疗经典型PKU的惟一方法,治疗的目的是预防脑损伤。对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外,还应补充多种[[神经介质]],如BH4、[[多巴]]、5-[[羟色胺]]、[[叶酸]]等。 ==[[症状]]体征== 出生时患儿正常,随着进奶以后,一般在3-6个月时,即可出现症状,1岁时症状明显。 <b>1、神经系统</b> 早期可有神经行为异常,如[[兴奋]]不安、多动或[[嗜睡]]、萎靡、少数呈现肌张力增高,腱反射亢进,出现惊厥(约25%),继之智能发育落后日渐明显,80%有[[脑电图异常]]。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重,常见肌张力减低、嗜睡、惊厥,如不经治疗,常在幼儿期死亡。 <b>2、 外貌</b> 因黑色素合成不足,在生后数月[[毛发]]、皮肤和虹膜色泽变浅。[[皮肤干燥]],有的常伴湿疹。 <b>3、其他</b> 由于尿和汗液中排出[[苯乙酸]],呈特殊的鼠尿臭味。 ==疾病病因== 苯丙氨酸(PA)是人体必需的[[氨基酸]]之一。正常小儿每日需要的摄入量约为200-500mg,其中1/3供合成[[蛋白]],2/3则通过[[肝细胞]]中苯丙氨酸羟化酶(PAH)的转化为酪氨酸,以合成[[甲状腺素]]、[[肾上腺素]]和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中,除需PAH外,还必须有[[四氢生物蝶呤]](BH4)作为[[辅酶]]参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP),经过鸟苷三磷酸环化[[水合酶]](GTP—CH)、6-[[丙酮]]酸四氢蝶呤[[合成酶]](PTPS)和二氢生物蝶呤[[还原酶]](DHPR)等一系列酶的[[催化]]而合成,PAH、GTP—CH、DHPR三种酶的编码[[基因]]分别定位于12q24.1、14q11,4p15.1—p16.1;而对PTPS编码基因的研究尚在进行中,上述任一编码基因的[[突变]]都有可能造成相关酶的活性缺陷,致使苯氨酸发生异常累积。 <b>[[病理]]生理</b> 本病分为典型和BH4缺乏型两类: ①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH,部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸,因此苯丙氨酸在血、[[脑脊液]]、各种组织和尿液中的浓度极度增高,同时经旁路[[代谢]]产生大量的[[苯丙酮酸]]、苯乙酸、[[苯乳酸]]和对羟基苯[[乙酸]],并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少,致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足,而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致[[细胞]]受损。 ②BH4缺乏型是由于GTP—CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和[[色氨酸]]等[[芳香氨]]基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶,BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸,而且造成酪氨酸不能转变成[[多巴胺]],色氨酸不能转变成5-羟色胺、5-羟色胺均匀为重要的[[神经递质]],其缺乏可加重神经系统的损害,故BH4缺乏型PKU的临床症状更重,治疗亦不易。 本病绝大多数为典型PKU,约10%-15%左右为BH4缺乏型,国内目前全为PTPS缺乏类型。 ==诊断检查== 本病为少数可治性遗传性代谢病之一,上述症状经饮食控制治疗后可逆转,但智能发育落后难以转变,应力求早期诊断治疗,以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期无症状不典型,必须借助实验室检测。 <b>1、[[新生儿期]]筛查</b> [[新生儿]]喂奶3日后,采集足根[[末梢血]],吸收再生厚滤纸上,晾干后邮寄到筛查中心,采用Guthrie[[细菌]]生长抑制试验半定量测定,其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的[[枯草杆菌]]重新生长,以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量,亦可在苯丙氨酸[[脱氢酶]]的作用下进行比色定量测定,其[[假阳性]]率较低。当苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl)即两倍于正常参考值时,应复查或采[[静脉血]]定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06—0.18mmol/L(1—3mg/dl)而无患儿[[血浆]]苯丙氨酸可高达1.2mmol/L(20mg/dl)以上,且血中酪氨酸正常或稍低。 <b>2、[[尿三氯化铁试验]]</b> 用于较大[[婴儿]]和儿童的筛查。将[[三氯化铁]]滴入尿液,如立即出现绿色反应,则为阳性,表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外,[[二硝基苯肼]]试验也可以测尿中苯丙氨酸,黄色沉淀为阳性。 <b>3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析</b> 可为本病提供[[生化]]诊断依据,同时,也可鉴别其他的氨基酸、[[有机酸代谢病]]。 <b>4、尿蝶呤分析</b> 应用[[高压]]液相层析(PHLC)测定尿液中[[新蝶呤]]和生物蝶呤的含量,用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高,新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加,四氢生物蝶呤减少,6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加,其与生物蝶呤的比值增高,GTP—CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。 <b>5、酶学诊断</b> PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定,不适用于[[临床诊断]]。其他3种酶的活性可采用外周血中红、[[白细胞]]或皮肤[[成纤维细胞]]测定。 <b>6、DNA分析</b> 改变技术近年来广泛用于PKU诊断,杂合子检出的[[产前诊断]]。但由于基因的[[多态性]]、分析结果务须谨慎。 ==治疗方案== 诊断一旦明确,应尽早给予积极治疗,主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小,效果愈好。 <b>1、低苯丙氨酸饮食</b> 主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。由于苯丙氨酸是合成[[蛋白质]]的[[必需氨基酸]],完全缺乏时亦可导致神经系统损害,因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉,到幼儿期添加辅食时应以[[淀粉]]类、[[蔬菜]]、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量,2个月以内约需50—70mg/(kg.d)3-6个月约40mg/(kg.d),2岁均约为25—30mg/(kg.d),4岁以上约10-30mg/(kg..d),以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12—0.6mmol/L(2-10mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。 <b>2、BH4、5-羟色胺和L-DOPA</b> 主要用于BH4缺乏型PKU,除饮食控制外,需给予此类药物。 ==疾病预防== 免[[近亲结婚]]。开展[[新生儿筛查]],以早期发现,尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测[[羊水]]中蝶呤等方法对其[[胎儿]]进行产前诊断。 目前,我国PKU患儿中约80%基因突变已明确,还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个[[突变基因]],因此[[基因诊断]]可有三种结果: 1、两个突变基因均能诊断清楚 2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清 3、两个突变基因均不能诊断清楚 前两种结果可提供产前诊断,第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下,通过[[连锁分析]]可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。 由于PKU是遗传性疾病,进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样,同时因突变基因的种类繁多,分析复杂,因此基因诊断应提前在再次[[怀孕]]前半年到一年的时间进行,这样才能在[[妊娠]]时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。 [[分类:疾病]][[分类:罕见疾病]][[分类:常染色体隐性遗传病]][[分类:生物学]]
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