查看“致病性变异”的源代码

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 25px 25px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.3em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | 致病性变异 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Pathogenic Variant (PV)</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #ef4444 0%, #b91c1c 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(185, 28, 28, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 1.5em; font-weight: bold;">!</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">ACMG 5 类（最高致病等级）</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 35%;" | 分类等级
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | Class 5 (Pathogenic)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 判定概率
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | **P ≥ 0.99**
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心依据
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | LoF、功能实验、群体频率
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 临床影响
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 指导治疗、遗传预警
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 关联库
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | [[ClinVar数据库]]、ClinGen
|}
</div>

'''致病性变异'''（Pathogenic Variant，简称 PV）是指经临床遗传学评估，具有充分证据表明其会导致特定疾病发生或显著增加患病风险的基因序列改变。根据 **[[ACMG变异分类标准]]**，致病性变异被定义为 **5 类变异**（Class 5）。

在 2025 年推行的贝叶斯量化框架下，致病性变异的判定标准为后验概率 **P ≥ 0.99**。这一界值确保了重大的临床决策（如 **[[奥拉帕利]]** 针对 **[[BRCA1/2检测]]** 阳性患者的使用）建立在极高置信度的证据基础之上。

== 2025 年贝叶斯量化分类标准 ==
为了消除主观判读的歧义，ACMG 与 ClinGen 协作，在 2025 年全面实施了基于概率的量化分类体系：

<div style="overflow-x: auto; width: 85%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | ACMG/AMP 变异致病性贝叶斯概率标准 (2025 修订版)
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 22%;" | 分类等级
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 后验概率 (P)
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 临床意义与操作指南
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #b91c1c; background-color: #fcfdfe;" | **5 类 - 致病**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | **P ≥ 0.99**
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **确证结论**。支持基于基因型的临床干预、靶向治疗及亲属风险筛查。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #ea580c; background-color: #fcfdfe;" | **4 类 - 可能致病**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | **0.90 ≤ P < 0.99**
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **临床可用结论**。尽管证据略逊于 5 类，但在大多数场景下可作为治疗决策依据。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #64748b; background-color: #fcfdfe;" | **3 类 - VUS**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | **0.10 < P < 0.90**
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **意义不明**。不建议基于此结论进行不可逆的临床决策（如手术）。
|}
</div>

== 判定致病性的证据模型 ==
在 2025 年，为了达到 **P ≥ 0.99** 的阈值，通常需要满足以下证据代码的逻辑组合：
* **PVS1 (极强)**：关键外显子内的截短变异（无义、移码、典型剪接位点）。
* **PS (强)**：通过 **RAD51 检测**等功能实验证实的蛋白质功能丧失。
* **PM (中等)**：变异位于功能热点（Hotspot）或关键结构域。
* **PP (弱)**：由 AlphaMissense 等高精度 AI 模型预测为致病。

== 参考文献 ==
* [1] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. '''''Genetics in Medicine'''''. 2018;20(9):1054-1060. doi:[https://doi.org/10.1038/gim.2017.210 10.1038/gim.2017.210].
* [2] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. '''''Genetics in Medicine'''''. 2015;17(5):405-424.
* [3] **ClinGen Standards Group**. 2025 Update on the Quantitative Point System for Variant Interpretation. '''''Clinical Genome Resource'''''. 2025.

{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">基因组变异诊断与解读导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 20%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 变异分级
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[致病性变异]] • [[可能致病变异]] • [[意义不明变异(VUS)]] • [[良性变异]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 证据体系
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[ACMG变异分类标准]] • [[贝叶斯概率框架]] • [[PVS1判定标准]] • [[功能实验PS3]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床转化
| style="padding: 10px;" | [[遗传咨询]] • [[奥拉帕利]] • [[预防性手术决策]] • [[ClinVar数据库]]
|}
</div>

[[Category:遗传学]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:精准医疗]]