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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>联合化疗</strong>（Combined Chemotherapy）是指同时或序贯应用两种及以上作用机制、毒性特征不同的化学治疗药物，以治疗恶性肿瘤的方法。其核心逻辑基于 <strong>Goldie-Coldman 假说</strong> 和 <strong>Skipper 指数杀伤定律</strong>，旨在通过多靶点攻击增加对肿瘤细胞的杀伤率（Synergy），同时利用不同药物的耐药谱差异，有效推迟或克服肿瘤产生获得性耐药。联合化疗显著提高了白血病、淋巴瘤及多种实体瘤的治愈率或生存期，是现代内科肿瘤学的“核心骨架”。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">联合化疗 · 临床档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Combination Chemotherapy Profile</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:Combination_Chemo_Synergy.png|130px|联合化疗协同机制示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">多通路杀伤模型</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">治疗目标</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">最大化杀伤, 克服耐药</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">遵循原则</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">机制互补, 毒性不叠加</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">组方依据</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Goldie-Coldman 假说</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">同步、序贯或交替</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">优势病种</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">毒性限制</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">DLT (剂量限制性毒性)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：协同进化与多重阻断</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        联合化疗并非药物的简单叠加，其有效性建立在以下生物学模型之上：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞周期动力学互补：</strong> 联合使用<strong>细胞周期非特异性药物（CCNS）</strong>（如[[顺铂]]）与<strong>周期特异性药物（CCS）</strong>（如紫杉醇）。CCNS 负责压低肿瘤总体负荷，驱使处于 G0 期的细胞进入增殖周期，随后由 CCS 精准清除。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>防止耐药克隆突现：</strong> 根据 Goldie-Coldman 假说，肿瘤在确诊前即存在自发耐药突变。联合应用无交叉耐药的药物可确保即使某一克隆对 A 药耐药，仍能被 B 药杀灭。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生化协同（Biochemical Modulation）：</strong> 如氟尿嘧啶（5-FU）联合亚叶酸钙（LV），LV 增加 5-FU 与胸苷酸合成酶的结合稳定性，增强杀伤效力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">经典化疗方案景观</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">方案简称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">药物组成</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">R-CHOP</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的标准一线方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">FOLFOX / FOLFIRINOX</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">5-FU + 亚叶酸钙 + [[奥沙利铂]] (+ 伊立替康)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌及胰腺癌的核心方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AC-T / TCH</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多柔比星+环磷酰胺 -> 紫杉醇 / 铂类+紫杉类+赫赛汀</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乳腺癌辅助/新辅助治疗的主流方案。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">EP / PE</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">依托泊苷 + [[顺铂]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">小细胞肺癌 (SCLC) 的一线金标准。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">组方原则与剂量策略</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药物选择标准：</strong> 每一单药必须对该类肿瘤有明确的单药活性；药物间不应有共同的耐药机制；各药的毒性峰值应错开出现。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量强度 (Dose Intensity)：</strong> 联合化疗强调在单位时间内给予最高可耐受剂量。非计划性的减量或推迟给药会显著降低长期治愈率。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 关注联合用药后的<strong>剂量限制性毒性 (DLT)</strong>。例如，铂类与紫杉类联合时，需重点监测周围神经毒性及骨髓抑制（中性粒细胞减少）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新趋势：</strong> 2025 年临床指南更强调在联合化疗的基础上整合<strong>[[双免疫治疗]]</strong>或 ADC 药物，即“Chemo-free”或“Chemo-light”概念的探索。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[铂类化疗药]]：</strong> 联合化疗中最常见的“主攻”药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[顺铂耐药]]：</strong> 联合化疗试图通过多药联用攻克的终极难题。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新辅助化疗：</strong> 手术前的联合化疗，旨在降期和评估药敏。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>指数杀伤：</strong> 化疗杀灭固定比例而非固定数量的癌细胞的定律。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评 [Academic Review]</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Freireich EJ, et al. (1965).</strong> <em>The effect of combined therapy with vincristine and amethopterin on leukemia.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤化学治疗的开山之作。首次证明了多药联合在白血病中可以达到远超单药的完全缓解率。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Goldie JH, Coldman AJ. (1979).</strong> <em>A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate.</em> <strong>Cancer Treatment Reports</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：提出了著名的 Goldie-Coldman 假说，阐明了早期联合化疗对预防耐药克隆产生的数学必然性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Skipper HE. (1964).</strong> <em>On the mathematical analysis of tumor cell kill and the strategy of chemotherapy.</em> <strong>NCI Monograph</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：建立了“Log-kill”模型，为联合化疗的周期性给药和剂量强度提供了坚实的生物物理学基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">联合化疗 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[顺铂]] • [[剂量强度]] • [[获得性耐药]] • [[辅助化疗]] • [[协同作用]] • [[DLT]] • [[肿瘤倍增时间]] • [[指数杀伤定律]]
        </div>
    </div>

</div>