查看“第四代 TKI”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第四代 TKI]]</strong>（<strong>[[Fourth-generation TKIs]]</strong>）是指专门设计用于克服第三代 <strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>）耐药后的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）的新型 <strong>[[小分子]]</strong> <strong>[[靶向药物]]</strong>。目前，该领域的研发重点集中于 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（<strong>[[NSCLC]]</strong>）中的 <strong>[[ALK]]</strong>（<strong>[[间变性淋巴瘤激酶]]</strong>）和 <strong>[[EGFR]]</strong>（<strong>[[表皮生长因子受体]]</strong>）通路。<strong>[[第四代 TKI]]</strong>（如 <strong>[[Neladalkib]]</strong> 或 <strong>[[BLU-945]]</strong>）的核心优势在于其能够精准打击 <strong>[[复合突变]]</strong>（<strong>[[Compound Mutation]]</strong>）及 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（<strong>[[Solvent Front Mutation]]</strong>），同时具备极佳的 <strong>[[脑渗透性]]</strong>（<strong>[[Brain Penetrance]]</strong>）和更高的 <strong>[[激酶选择性]]</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">第四代 TKI</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[4th Gen TKIs]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[TKI]] Evolution Icon</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代[[靶向治疗]]药物</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[ALK]] / [[EGFR]] / [[ROS1]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要挑战</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[复合突变]] / [[C797S]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发重点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[TRK节省]] / [[高选择性]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表候选药</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Neladalkib]], [[BLU-945]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Phase 1/2]] 及 NDA 前期</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[口服]] (Oral)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">设计机制：针对耐药图谱的结构优化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的药理学核心在于其针对性解决第三代 <strong>[[TKI]]</strong>（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 或 <strong>[[劳拉替尼]]</strong>）失效后的分子瓶颈：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服顺式复合突变：</strong> 针对 <strong>[[EGFR]]</strong> 中的 <strong>[[T790M]]</strong>+<strong>[[C797S]]</strong>（<strong>[[Cis]]</strong>）突变，<strong>[[第四代 TKI]]</strong> 通过变构结合或新型 <strong>[[ATP竞争性]]</strong> 模式避开 797 位 <strong>[[半胱氨酸]]</strong> 突变带来的 <strong>[[共价结合]]</strong> 障碍。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>大环结构设计：</strong> 针对 <strong>[[ALK]]</strong> 的 <strong>[[Neladalkib]]</strong>（<strong>[[NVL-655]]</strong>）利用更加紧凑的 <strong>[[大环]]</strong>（<strong>[[Macrocycle]]</strong>）构象，能够深入突变的 <strong>[[ATP结合口袋]]</strong>，有效抑制 <strong>[[G1202R]]</strong> 及其衍生出的各种 <strong>[[复合突变]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TRK 节省型设计：</strong> 为了降低由脱靶抑制 <strong>[[TRK 激酶]]</strong>（<strong>[[TRK Kinase]]</strong>）引起的神经毒性（如头晕、平衡失调），<strong>[[第四代 TKI]]</strong> 强调极高的 <strong>[[激酶选择性]]</strong>，从而提升 <strong>[[治疗指数]]</strong>（<strong>[[Therapeutic Index]]</strong>）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：主流第四代 TKI 研发矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">靶点通路</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心解决目标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">代表候选药 (英文名)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALK]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G1202R]] 及复合突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Neladalkib]]</strong> ([[NVL-655]])</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效入脑，克服 <strong>[[劳拉替尼]]</strong> 耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[C797S]] 顺式突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[BLU-945]]</strong> / <strong>[[BBT-176]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">解决三代药耐药后的无药可用困境。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ROS1]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G2032R]] 溶剂前沿</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[瑞普替尼]]</strong> ([[Repotrectinib]]) *部分定义</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对多重耐药的高选择性抑制。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：基于耐药演化的精准序贯</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子随访与液体活检：</strong> 在 <strong>[[第三代 TKI]]</strong> 治疗进展（<strong>[[PD]]</strong>）后，必须通过 <strong>[[二代测序]]</strong> (<strong>[[NGS]]</strong>) 或 <strong>[[液体活检]]</strong> (<strong>[[Liquid Biopsy]]</strong>) 确认具体的 <strong>[[耐药突变]]</strong> 图谱。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早诊早治与临床入组：</strong> 鉴于 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 多处于临床试验阶段，对于携带 <strong>[[C797S]]</strong> 或 <strong>[[G1202R]]</strong> 复合突变的患者，应积极考虑参加如 <strong>[[ALKOVE-1]]</strong> 等关键临床研究。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移的主动管理：</strong> <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的 <strong>[[脑渗透性]]</strong> 优势使其成为伴有 <strong>[[脑膜转移]]</strong> 患者的重点考虑对象。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[复合突变]]</strong> (<strong>[[Compound Mutation]]</strong>)：肿瘤细胞在同一条等位基因上累积的多个点突变，是 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的主战场。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong> (<strong>[[Solvent Front]]</strong>)：激酶结合口袋边缘的突变，是导致前几代药物失效的主要原因。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]</strong> (<strong>[[Lorlatinib]]</strong>)：最具代表性的第三代 <strong>[[ALK-TKI]]</strong>，其耐药后的管理直接催生了 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 的诞生。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TRK 节省]]</strong> (<strong>[[TRK-sparing]]</strong>)：现代 <strong>[[TKI]]</strong> 研发的核心安全性追求，旨在减少神经系统副作用。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lin JJ, et al.</strong> <em>Next-generation ALK inhibitors for the treatment of ALK-rearranged NSCLC.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述全面总结了以 <strong>[[Neladalkib]]</strong> 为代表的第四代抑制剂如何通过分子建模突破三代耐药限制。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Nagano T, et al.</strong> <em>Fourth-generation EGFR TKIs: Breaking the barrier of C797S resistance.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 <strong>[[第四代 TKI]]</strong> 针对 <strong>[[EGFR]]</strong> 复合突变独特的变构与共价结合策略。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            第四代 TKI (4th Gen TKIs) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">涉及靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ALK]] • [[EGFR]] • [[ROS1]] • [[RET]] • [[NTRK]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">克服变异</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[C797S]] • [[G1202R]] • [[G2032R]] • [[复合突变]] • [[看门人突变]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心优势</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[脑渗透性]] • [[TRK 节省]] • [[大环结构]] • [[全谱抑制]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>