查看“第四代TKI”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>第四代TKI</strong>（<strong>Fourth-generationTKI</strong>，即<strong>[[第四代酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>）是针对前三代药物产生<strong>[[获得性耐药]]</strong>（尤其是针对<strong>[[EGFR]]</strong>、<strong>[[ALK]]</strong>、<strong>[[ROS1]]</strong>等靶点）而研发的新型精准靶向药物。在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）领域，[[第四代TKI]]的核心目标是克服<strong>[[奥希替尼]]</strong>等三代抑制剂产生的<strong>[[C797S]]</strong>突变。这类药物通过创新的<strong>[[变构抑制]]</strong>或高效的<strong>[[激酶结构域]]</strong>结合模式，旨在打破<strong>[[三重复合突变]]</strong>引起的治疗瓶颈，代表了<strong>[[精准肿瘤学]]</strong>中耐药管理的最前沿方向。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">第四代TKI</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Class:[[TyrosineKinaseInhibitor]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 5px;">[[第四代TKI设计模型]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">克服[[获得性耐药]]</div>
            </div>

            <table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶标</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[EGFR]] [[C797S]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[BLU-945]]/[[BBT-176]]/[[NVL-655]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用机制</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[变构抑制]]/[[高选择性结合]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发状态</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[临床研究]]阶段</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[口服]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床地位</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[挽救治疗]]/[[精准选药]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：攻克C797S的空间障碍</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第四代TKI]]的设计逻辑在于如何绕过[[第三代TKI]]产生的物理位阻，尤其是发生在[[ATP结合口袋]]周边的<strong>[[守门员突变]]</strong>或残基突变。
    </p>
    
    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]模式：</strong>部分[[第四代TKI]]（如早期的[[EAI045]]）不结合[[ATP]]位点，而是结合在激酶域的<strong>[[变构位点]]</strong>，通过改变蛋白构象使其失活，从而完全避开[[C797]]残基的干扰。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双/三突变覆盖：</strong>新型抑制剂旨在同时抑制<strong>[[19外显子缺失]]</strong>（或[[L858R]]）、<strong>[[T790M]]</strong>和<strong>[[C797S]]</strong>。这种广泛的突变覆盖能力防止了肿瘤克隆的快速演化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对[[野生型]]的保护：</strong>为了降低<strong>[[皮疹]]</strong>和<strong>[[腹泻]]</strong>等毒副作用，[[第四代TKI]]追求对[[野生型EGFR]]更高的选择性比率，甚至优于三代药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[血脑屏障]]优化：</strong>针对肺癌高发的[[脑转移]]，新型四代分子（如[[NVL-655]]）在设计阶段即强化了<strong>[[脑渗透性]]</strong>，以实现对中枢神经系统病灶的控制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：全球在研第四代TKI矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 95%; margin: auto; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心靶点/优势</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">研发/临床状态</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BLU-945]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高效覆盖[[三重复合突变]]，极高选择性，低毒。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">处于[[SYMPHONY]]系列临床研究阶段。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BBT-176]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对[[C797S]]顺式及反式突变的口服药物。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在[[获得性耐药]]患者中进行剂量爬坡研究。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NVL-655]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对[[ALK]]耐药突变（如[[G1202R]]），具高[[脑渗透性]]。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALKOVE-1]]试验中表现出优异疗效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BDTX-1535]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">覆盖[[经典突变]]、[[C797S]]及[[中枢神经系统]]突变亚型。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">处于临床后期探索，针对[[多线耐药]]NSCLC。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：全病程耐药监测与精准续贯</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分子诊断]]先行：</strong>在使用[[第四代TKI]]前，必须通过<strong>[[液体活检]]</strong>或组织活检确认<strong>[[C797S]]</strong>突变的存在，并明确其与[[T790M]]的构象关系（[[顺式]]或[[反式]]）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[联合治疗]]趋势：</strong>对于复杂的耐药背景，四代药物常与<strong>[[单克隆抗体]]</strong>（如[[西妥昔单抗]]）或<strong>[[MET抑制剂]]</strong>联用，以应对多途径的逃逸机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[序贯用药]]逻辑：</strong>当患者对[[奥希替尼]]产生耐药后，[[第四代TKI]]被视为后续的桥接治疗，旨在延长患者的总<strong>[[生存期]]</strong>（[[OS]]）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[副作用监测]]：</strong>虽然选择性更高，但仍需严密监测[[心脏毒性]]（[[QT间期]]）及潜在的[[间质性肺病]]。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[C797S]]</strong>：三代EGFR-TKI耐药的核心位点，通过将半胱氨酸突变为丝氨酸使共价结合失效。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[奥希替尼]]</strong>：第三代EGFR抑制剂的标杆，也是[[第四代TKI]]主要针对的耐药背景。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[顺式突变]]</strong>（[[cis]]）：T790M与C797S位于同一条染色体上，是药物研发最难攻克的障碍。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[变构抑制剂]]</strong>：通过非经典位点调控激酶活性的第四代药物候选方向。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>To C, et al. (2022).</strong> <em>An Allosteric Inhibitor against the Emergence of EGFR(T790M)-Mediated Resistance.</em> <strong>[[CancerDiscovery]]</strong>. 2022;12(5).<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了[[变构抑制]]在克服EGFR多重复合突变中的分子生物学原理。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lu X, et al. (2024).</strong> <em>Next-generation EGFR inhibitors in NSCLC: Navigating the landscape of 4th Gen TKIs.</em> <strong>[[AcademicReview]]</strong>. 2024.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统综述了目前全球范围内四代抑制剂的临床进展与待解决的药代动力学难题。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Jänne PA, et al. (2023).</strong> <em>Efficacy of BLU-945 in Patients with EGFR-Mutant NSCLC: Initial Results from the SYMPHONY Trial.</em> <strong>[[JCO]]</strong>. 2023.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：首个进入临床的人类数据，证实了[[第四代TKI]]在经治患者中降低循环肿瘤DNA（[[ctDNA]]）浓度的能力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第四代TKI]] ([[Fourth-generationTKI]]) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[核心靶点]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR-C797S]] • [[ALK-G1202R]] • [[ROS1-G2032R]] • [[三重复合突变]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[代表药物]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[BLU-945]] • [[BBT-176]] • [[NVL-655]] • [[BDTX-1535]] • [[DA-4541]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[耐药监测]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[液体活检]] • [[NGS检测]] • [[ctDNA动态随访]] • [[单细胞测序]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>