查看“第四代BCR-ABL抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第四代BCR-ABL抑制剂]]</strong>（主要指<strong>[[STAMP抑制剂]]</strong>，即<strong>[[ABL肉豆蔻酰口袋特异性靶向抑制剂]]</strong>）是治疗[[慢性髓系白血病]]（[[CML]]）的最新一代[[精准靶向药物]]。与前三代[[酪氨酸激酶抑制剂]]（[[TKI]]）竞争[[ATP结合位点]]的机制不同，第四代抑制剂通过结合[[BCR-ABL1]]蛋白的[[肉豆蔻酰口袋]]，诱导蛋白恢复至[[自我抑制]]的失活构象。此类药物（如<strong>[[阿思尼布]]</strong>）具有极高的[[选择性]]，能够有效克服包括<strong>[[T315I]]</strong>“[[守门员突变]]”在内的多种[[催化结构域]]耐药，且显著降低了因[[脱靶效应]]引起的不良反应，标志着[[血液肿瘤]]治疗进入了[[变构调节]]的新时代。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第四代BCR-ABL抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[STAMP Inhibitor]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[变构结合]]模式示意</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：[[变构抑制]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">25([[ABL1]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首款药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[阿思尼布]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量范围</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">440-460Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[BCR-ABL1]] [[肉豆蔻酰口袋]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[口服]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">在研代表</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[TGRX-678]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：STAMP变构锁闭效应</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第四代BCR-ABL抑制剂]]通过模仿天然[[肉豆蔻酰化]]过程，实现对[[癌蛋白]]的精准锁定：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构位点]]结合：</strong>药物不作用于[[三磷酸腺苷]]（[[ATP]]）口袋，而是特异性结合[[ABL1]]激酶结构域底部的[[肉豆蔻酰结合口袋]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>恢复[[构象]]制动：</strong>在[[BCR-ABL]]融合蛋白中，正常的[[自我抑制]]机制由于缺乏肉豆蔻酰基的结合而失效。第四代抑制剂作为“[[外源性卡扣]]”，促使[[SH2]]和[[SH3]]结构域重新靠拢并锁定激酶结构域，使其无法进行[[磷酸化]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服[[ATP]]位点耐药：</strong>由于作用位点完全独立，它能够抑制对[[伊马替尼]]、[[尼洛替尼]]、[[普纳替尼]]耐药的突变株，特别是针对[[T315I]]突变展现出极强的[[临床活性]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[双特异性]]潜力：</strong>由于机制互补，第四代药可与前代[[ATP竞争性]]抑制剂联用，通过“[[双位点锁定]]”彻底防止耐药克隆的产生。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心药物矩阵与临床进展</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">通用名/代号</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">开发阶段/状态</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观数据/特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[阿思尼布]] (Asciminib)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">已上市 (FDA/NMPA)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对3线以上[[CML]]患者，[[MMR]]率显著优于[[波舒替尼]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TGRX-678]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[临床II/III期]] ([[中国]])</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[塔吉瑞斯]]研发，对[[T315I]]及多种[[耐药克隆]]具有强效抑制潜力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PF-114]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">早期研究</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在优化[[药代动力学]]，降低特定[[血管不良事件]]风险。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：序贯方案与联合用药</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第四代抑制剂]]的应用重新定义了[[CML]]的[[长程管理]]路径：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三线及以上首选：</strong>对于接受过两种以上[[TKI]]治疗失败或不耐受的患者，[[第四代抑制剂]]因其独特的[[安全性]]优势被指南优先推荐。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T315I]]突变精准打击：</strong>在[[普纳替尼]]禁忌或耐药时，第四代抑制剂是解决[[守门员突变]]的关键利器。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[空腹服药]]原则：</strong>以[[阿思尼布]]为例，食物会显著影响其[[生物利用度]]，通常要求服药前2小时及服药后1小时禁食。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[毒性管理]]：</strong>需重点监测[[胰腺酶]]（如[[脂肪酶]]）升高、[[血小板减少]]及[[心血管风险]]。尽管其[[脱靶毒性]]低，但长期使用的[[代谢]]影响仍需随访。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[STAMP]]：</strong>专门靶向ABL肉豆蔻酰口袋的策略缩写。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[T315I突变]]：</strong>导致前三代TKI（除[[奥雷巴替尼]]外）广泛耐药的[[守门员基因]]变异。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[变构调节]]：</strong>通过结合非活性位点改变蛋白空间构象来控制其功能的生化方式。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[主要分子学反应]] (MMR)：</strong>衡量[[CML]]疗效的核心[[细胞遗传学]]指标。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Réa D, et al. (2021).</strong> <em>A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：ASCEMBL研究确立了第四代抑制剂在后线治疗中的优越疗效，尤其是安全性方面的显著改善。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Hughes TP, et al. (2019).</strong> <em>Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制价值]：该研究详细阐述了STAMP抑制剂在克服常规ATP位点突变中的分子机理。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第四代BCR-ABL抑制剂]] 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BCR-ABL1]]•[[ABL1]]•[[T315I]]•[[肉豆蔻酰口袋]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[伊马替尼]] (1代)•[[尼洛替尼]] (2代)•[[普纳替尼]] (3代)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Novartis]]•[[塔吉瑞斯]]•[[FDA]]•[[NMPA]]•[[ASH]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合治疗防止初治耐药]]•[[针对Ph+ALL的疗效探索]]•[[变构位点二级突变监测]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>