查看“第四代ALK抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第四代ALK抑制剂]]</strong>（代表药物：<strong>[[NVL-655]]</strong>）是针对[[间变性淋巴瘤激酶]]（<strong>[[ALK]]</strong>）阳性[[非小细胞肺癌]]（[[NSCLC]]）研发的最前沿[[酪氨酸激酶抑制剂]]（[[TKI]]）。其核心设计使命是解决[[第三代ALK抑制剂]]（如[[劳拉替尼]]）治疗后出现的极度复杂的<strong>[[复合突变]]</strong>（[[Compound Mutations]]，如[[G1202R]]+[[L1196M]]或[[G1202R]]+[[G1269A]]）。第四代抑制剂通过创新的[[大环]]化学结构，实现了对[[ALK]]抗药突变体的高效抑制，同时具备极高的<strong>[[激酶选择性]]</strong>，特别是能够规避对[[TRKB]]蛋白的抑制，从而显著降低了前几代药物常见的[[中枢神经系统]]（[[CNS]]）毒副作用。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第四代ALK抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[4th-gen ALK TKI]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[NVL-655]]高选择性分子模型</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心突破：克服[[复合突变]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">238([[ALK]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">427</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9UM73</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[NVL-655]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发状态</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[临床试验阶段]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">回避靶点</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">[[TRKB]] ([[NTRK2]])</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多重耐药突变的终结者</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第四代ALK抑制剂]]在分子工程学上的创新点主要集中在空间构象的极端优化与靶向特异性的提升：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>破解[[复合突变]]：</strong>[[三代药]][[劳拉替尼]]在长期应用后，[[ALK]]激酶域常同时出现两个及以上的点突变（如[[G1202R]]+[[L1196M]]）。第四代药物通过更小的[[大环]]分子设计和精准的[[原子级]]对接，能完美嵌入即便发生严重形变的[[ATP]]结合口袋，维持极低的[[解离常数]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TRKB]]回避与CNS安全性：</strong>前几代[[ALK-TKI]]（特别是[[劳拉替尼]]）由于结构相似性，会不经意抑制控制[[神经元]]生存和突触可塑性的[[TRKB]]蛋白，导致患者出现[[认知功能受损]]、[[头晕]]及[[共济失调]]。第四代药如[[NVL-655]]实现了对[[ALK]]相对于[[TRKB]]超过50倍的[[选择性]]，极大地改善了神经系统[[耐受性]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高效[[入脑]]活性：</strong>延续并强化了[[三代药]]的优势，第四代抑制剂能自由通过[[血脑屏障]]，对[[脑膜转移]]和多发[[脑转移]]灶保持强效压制。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心研发管线与预期数据</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">在研代号</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要突变覆盖</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床研究地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NVL-655]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G1202R]]、[[L1196M]]、及所有单/复合突变</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALKOVE-1]]研究中显示对多线耐药患者具有极高[[缓解率]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TPX-0131]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[G1202R]]、[[L1196M]]等</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于其极高的[[生化活性]]和[[大环]]结构特征而受到学术界高度关注。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：劳拉替尼耐药后的终极救治</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第四代抑制剂]]的应用代表了[[ALK+ NSCLC]]精准医学的最高水平，其实践核心在于：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[劳拉替尼]]耐药后的首选：</strong>当患者在[[三代药]]治疗期间出现进展，应立即通过[[二代测序]]([[NGS]])明确[[复合突变]]图谱。对于携带[[ALK]]二次激酶域突变的患者，第四代药是目前的“[[杀手锏]]”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[CNS]]病灶优先考虑：</strong>针对因[[中枢神经]]毒性无法忍受[[劳拉替尼]]或出现[[脑部]]进展的患者，第四代药物以其更好的[[安全性]]窗口成为理想替代方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[全周期管理]]视角：</strong>临床研究正在探索第四代药作为[[一线治疗]]的可能性，旨在从源头上阻断耐药克隆的产生，挑战目前[[劳拉替尼]]的地位。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[复合突变]]：</strong>指同一条染色体上发生的两个或多个耐药突变，是[[三代药]]失效的主因。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TRKB]]：</strong>由于与[[ALK]]激酶域高度相似，常被前几代药误伤，引起[[神经副作用]]。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[劳拉替尼]]：</strong>第三代[[ALK-TKI]]，是第四代药主要针对的耐药产生背景。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ALKOVE-1]]：</strong>评估[[NVL-655]]临床疗效的全球里程碑式临床研究。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Pelish HE, et al. (2021).</strong> <em>Discovery of NVL-655, a Brain-Penetrant and TRK-Selective Inhibitor for ALK-Positive Cancers.</em> <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该报告详述了第四代ALK抑制剂通过避开TRKB靶点显著提升CNS安全性的化学基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lin JJ, et al. (2023).</strong> <em>NVL-655 in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results from ALKOVE-1.</em> <strong>[[WCLC]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床价值]：早期的临床数据展示了第四代抑制剂在多线耐药患者中极佳的抗肿瘤活性及安全性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第四代ALK抑制剂]] 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ALK]]•[[G1202R]]•[[L1196M]]•[[NTRK2]]/[[TRKB]]•[[EML4-ALK]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">迭代前身</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[劳拉替尼]]•[[阿来替尼]]•[[布格替尼]]•[[克唑替尼]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心药企</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Nuvalent]]•[[Turning Point Therapeutics]]•[[BMS]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对复合突变的结构生物学分析]]•[[TRKB回避型抑制剂的脑毒性评估]]•[[早线治疗应用探索]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>