查看“第二代ALK抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第二代ALK抑制剂]]</strong>（代表药物：<strong>[[阿来替尼]]</strong>、<strong>[[布格替尼]]</strong>等）是一类针对[[间变性淋巴瘤激酶]]（<strong>[[ALK]]</strong>）基因重排的高度选择性[[酪氨酸激酶抑制剂]]（[[TKI]]）。相较于[[第一代ALK抑制剂]]（[[克唑替尼]]），第二代药物在[[分子结构]]上进行了优化，不仅对[[ALK]]激酶具有更强的抑制活性，还能有效克服包括<strong>[[L1196M]]</strong>在内的多种[[获得性耐药]]突变。此外，第二代抑制剂显著增强了<strong>[[血脑屏障]]</strong>穿透力，解决了[[第一代]]药物在[[中枢神经系统]]（[[CNS]]）控制力不足的问题。目前，第二代抑制剂已成为[[ALK]]阳性[[非小细胞肺癌]]（[[NSCLC]]）的一线标准治疗方案，极大地延长了患者的[[无进展生存期]]。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第二代ALK抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[2nd-generation ALK TKI]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[阿来替尼]]等分子药效模型</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">临床地位：一线标准疗法</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[ALK]] / [[ROS1]] (部分)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">238([[ALK]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">482.6Da([[阿来替尼]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要代表药</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[阿来替尼]]/[[布格替尼]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[口服]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">代谢酶</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[CYP3A4]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：深度抑制与入脑增强</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第二代ALK抑制剂]]的药理优势主要体现在对[[ALK]]信号传导的持续阻断以及空间分布的优化：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[激酶选择性]]提升：</strong>相比于[[第一代]]的多靶点抑制，第二代抑制剂对[[ALK]]具有更高的选择性。例如[[阿来替尼]]不抑制[[MET]]，从而减少了非靶向[[脱靶毒性]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服[[二级突变]]：</strong>第二代药物能有效靶向[[克唑替尼]]耐药后最常见的[[L1196M]]突变位点，并通过不同的[[构象结合]]方式覆盖[[I1171N]]、[[V1180L]]等突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>规避[[外排泵]]：</strong>[[第一代]]药物是[[P-糖蛋白]]（[[P-gp]]）的底物，易被泵出脑部。第二代抑制剂（尤其是[[阿来替尼]]）不是[[P-gp]]的底物，这使其在[[脑脊液]]中能达到更高的稳态浓度。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断下游级联：</strong>通过封锁[[EML4-ALK]]融合蛋白的激活，协同关闭[[PI3K/AKT]]、[[MEK/ERK]]及[[JAK/STAT]]通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心药物临床矩阵对比</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表性研究</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据结论</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[阿来替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALEX研究]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线治疗[[中位PFS]]达34.8个月，显著优于[[克唑替尼]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[布格替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALTA-1L研究]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">对[[脑转移]]控制极佳，且能覆盖更多[[ALK]]耐药位点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恩沙替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[eXalt3研究]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">中国首个自主研发的[[二代ALK-TKI]]，一线疗效稳健。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：一线优选与耐药应对</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        基于[[NCCN]]及[[CSCO]]指南，[[第二代抑制剂]]的应用强调“[[全病程管理]]”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一线首选：</strong>对于初治的[[ALK]]阳性患者，应优先选择[[二代药]]，以延缓[[耐药]]发生并预防[[脑转移]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[副作用]]监测：</strong>[[阿来替尼]]需关注[[肌酸激酶]]([[CPK]])升高及[[心动过缓]]；[[布格替尼]]需警惕服药早期的[[间质性肺病]]([[ILD]])样表现；[[塞瑞替尼]]则以显著的[[胃肠道毒性]]为特征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药后的[[序贯治疗]]：</strong>当[[二代药]]进展后，若检测到[[G1202R]]突变，建议序贯使用[[第三代ALK抑制剂]]（如[[劳拉替尼]]）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[液态活检]]应用：</strong>推荐通过[[ctDNA]]监测[[克隆演变]]，指导后续精准选药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[EML4-ALK]]：</strong>[[ALK]]重排最常见的融合伴侣，是该药的主攻目标。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[脑转移]]：</strong>[[ALK]]阳性肺癌的高发转移部位，[[二代药]]具有极强的颅内控制力。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[L1196M]]：</strong>[[ALK]]基因的[[守门员突变]]，是[[二代药]]设计的核心攻克点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[P-糖蛋白]]：</strong>一种药物外排泵，[[二代药]]通过不成为其底物而实现高[[入脑率]]。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Peters S, et al. (2017).</strong> <em>Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer (ALEX).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：ALEX研究确立了阿来替尼的一线首选地位，显著改变了ALK阳性肺癌的生存轨迹。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Camidge DR, et al. (2018).</strong> <em>Brigatinib versus Crizotinib in Advanced ALK-Inhibitor–Naive NSCLC (ALTA-1L).</em> <strong>[[NEJM]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床价值]：ALTA-1L研究展示了布格替尼在颅内病灶控制及预防疾病进展方面的卓越能力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第二代ALK抑制剂]] 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ALK]]•[[ROS1]]•[[L1196M]]•[[I1171N]]•[[V1180L]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">迭代关系</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克唑替尼]] (1代)•[[第三代ALK抑制剂]] (如[[劳拉替尼]])</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Roche]]•[[Takeda]]•[[贝达药业]]•[[FDA]]•[[CSCO]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对二代药耐药后的联合用药研究]]•[[液体活检监测耐药动态]]•[[辅助治疗阶段的应用探索]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>