查看“第三代mTOR抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第三代mTOR抑制剂]]</strong>（代表药物：<strong>[[RapaLink-1]]</strong>）是一类通过[[化学连接子]]将[[第一代mTOR抑制剂]]（[[雷帕霉素]]核心）与[[第二代mTOR抑制剂]]（[[ATP竞争性抑制剂]]）偶联而成的[[双价抑制剂]]。该类药物的设计初衷是为了克服前两代药物在长期治疗中出现的[[获得性耐药]]，特别是针对[[mTOR]]激酶结构域出现的[[突变]]（如[[A2413T]]、[[M2327I]]）。[[第三代mTOR抑制剂]]能够同时结合[[mTOR]]蛋白的[[FRB结构域]]与[[ATP结合口袋]]，展现出极强的[[靶向]]持久性和[[抗肿瘤]]活性，目前处于[[临床前研究]]及[[早期临床评估]]阶段，被视为解决[[PI3K/AKT/mTOR通路]]耐药难题的关键突破。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第三代mTOR抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[3rd-gen mTOR Inhibitors]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[双价分子]]结构示意 (Linker-based)</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">分子类型：[[双靶点偶联物]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心代表</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[RapaLink-1]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合位点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[FRB]]+[[ATP-pocket]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发阶段</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[临床前]] / [[早期临床]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[mTORC1]] / [[mTORC2]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要优势</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">克服[[激酶突变]]耐药</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：跨越耐药性的“双重锚定”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第三代mTOR抑制剂]]的设计融合了前两代药物的优势，通过[[生物化学]]创新实现了对目标蛋白的强力锁定：
    </p>
    <div style="padding: 15px; text-align: center;">
        [Image: Molecular mechanism of RapaLink-1 binding simultaneously to the FRB domain and ATP catalytic site of mTOR]
    </div>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[双位点结合]]：</strong>[[RapaLink-1]]包含一个[[雷帕霉素]]片段（结合[[FRB结构域]]）和一个[[第二代TKI]]片段（结合[[激酶]]催化中心）。这种设计利用了[[分子内亲和力]]，使药物能够紧密附着在[[mTOR]]蛋白上。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服[[耐药突变]]：</strong>临床发现，[[第二代抑制剂]]常因激酶域发生[[突变]]（如[[A2413T]]）导致[[ATP]]竞争能力下降。[[第三代抑制剂]]由于其[[双价]]特性，即使一个位点因突变导致结合力减弱，另一个位点的结合仍能维持高效抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制[[mTORC2]]：</strong>通过直接攻击激酶中心，[[第三代抑制剂]]能同时有效阻断[[mTORC1]]和[[mTORC2]]。这不仅抑制了[[蛋白质]]合成，还防止了[[AKT]]的[[反馈性激活]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[自噬]]与代谢逆转：</strong>极高的结合强度使得细胞发生深度的[[自噬]]诱导和明显的[[糖代谢]]重塑。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心研究方向与转化医学应用</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究领域</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景/疾病模型</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键发现/潜力</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤]] (GBM)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">具有极高耐药性的[[脑部肿瘤]]。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RapaLink-1]]展现出优异的[[血脑屏障]]通透性，显著缩小[[原位异种移植]]模型中的肿块。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[获得性耐药]]逆转</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">对[[伊维莫司]]或[[第二代抑制剂]]耐药的细胞。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">能有效抑制携带[[mTOR]]多重突变的[[癌细胞]]生长，突破治疗[[瓶颈]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[前列腺癌]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[PI3K/PTEN]]通路异常的模型。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比前两代药物，展现出更持久的[[肿瘤]]抑制效应和更低的[[逃逸]]率。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发策略：精准偶联与安全性权衡</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第三代mTOR抑制剂]]的转化应用重点关注分子结构的精准调控与潜在毒性的规避：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[连接子]]（Linker）优化：</strong>[[连接子]]的长度和[[亲水性]]直接决定了分子的[[药代动力学]]。科研人员正通过优化[[聚乙二醇]]（[[PEG]]）链长来提升药物的[[溶解度]]和[[稳定性]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[毒性]]窗口评估：</strong>由于抑制效果极强，[[第三代抑制剂]]可能产生更严重的[[高血糖]]和[[免疫抑制]]。目前的研发策略侧重于[[间歇性给药]]或开发[[前体药物]]以降低系统毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[联合免疫]]策略：</strong>探索其与[[免疫检查点抑制剂]]的联用，利用其深度的[[代谢]]调节作用增强[[T细胞]]的抗肿瘤效能。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[RapaLink-1]]：</strong>目前[[第三代抑制剂]]中最具代表性的原型药物。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[FRB结构域]]：</strong>[[FKBP12]]-雷帕霉素结合区，是[[第一代抑制剂]]识别的锚点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ATP竞争性]]：</strong>[[第二代抑制剂]]通过竞争[[三磷酸腺苷]]位点发挥作用的机制。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[多重抗药性]]：</strong>针对[[激酶]]结构域多个点突变导致的对常规靶向药失去响应。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Rodrik-Outmezguine VS, et al. (2016).</strong> <em>Overcoming mTOR resistance mutations with a new generation of combined mTOR inhibitors.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究首次提出了通过双价分子连接解决mTOR激酶突变耐药的创新理论，标志着第三代抑制剂的诞生。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Fan Q, et al. (2017).</strong> <em>A bivalent mTOR inhibitor overcomes dacomitinib resistance in EGFR-mutant lung cancer.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床价值]：展示了第三代mTOR抑制剂在拓宽其它激酶抑制剂耐药后续治疗中的广泛适用潜力。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第三代mTOR抑制剂]] 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键结构</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RapaLink]]•[[双价偶联]]•[[PEG连接子]]•[[FRB口袋]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联迭代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第一代]] ([[雷帕霉素类似物]])•[[第二代]] ([[ATP竞争性抑制剂]])</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心突变</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[A2413T]]•[[M2327I]]•[[F2108L]]•[[T790M辅助调节]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[血脑屏障渗透率优化]]•[[联合PROTAC技术]]•[[耐药胶质瘤精准治疗]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>