查看“第三代ALK抑制剂”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[第三代ALK抑制剂]]</strong>（代表药物：<strong>[[劳拉替尼]]</strong>）是针对[[间变性淋巴瘤激酶]]（<strong>[[ALK]]</strong>）重排的[[非小细胞肺癌]]（[[NSCLC]]）所研发的最新一代[[精准靶向药物]]。其核心设计目标是克服第一代（[[克唑替尼]]）及第二代（[[阿来替尼]]、[[塞瑞替尼]]、[[恩沙替尼]]）抑制剂治疗后产生的<strong>[[获得性耐药]]</strong>突变，特别是极具挑战性的<strong>[[G1202R]]</strong>溶剂腔突变。此外，第三代抑制剂采用了[[大环]]结构优化，具备极强的<strong>[[血脑屏障]]</strong>穿透能力，能够有效预防和治疗[[中枢神经系统]]（[[CNS]]）转移。临床证据显示，其在[[无进展生存期]]（[[PFS]]）和[[颅内响应率]]方面均展现出划时代的优势。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[第三代ALK抑制剂]]</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[3rd-generation ALK TKI]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[劳拉替尼]]大环结构示意</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心特性：克服[[G1202R]]</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">238([[ALK]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">427</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q9UM73</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[分子量]]</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">406.41Da([[劳拉替尼]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要成员</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]/[[TGRX-326]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关病理</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[ALK+ NSCLC]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：大环构象与溶剂腔穿透</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第三代ALK抑制剂]]的生化优势源于其对[[激酶结构域]]空间构象的深度解析，特别是在处理[[抗药性]]方面的优化：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[大环结构]]设计：</strong>以[[劳拉替尼]]为代表，通过形成[[紧凑的大环]]分子，减少了分子的旋转自由度。这种构象不仅增强了与[[ATP]]结合口袋的亲和力，还使其能够避开由[[G1202R]]突变产生的[[空间位阻]]。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服[[G1202R]]突变：</strong>[[G1202R]]是[[ALK]]基因中典型的“[[溶剂腔]]”突变，会通过电荷排斥阻碍第一、二代药物。第三代药通过侧链调整，实现了对该突变位点的高度[[选择性]]抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>极致的[[血脑屏障]]渗透：</strong>由于分子量较小且极性分布优化，第三代抑制剂在脑脊液中的浓度与血浆浓度的比值极高，可直接根除[[微小脑转移]]病灶。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱突变覆盖：</strong>除了[[G1202R]]，其对[[L1196M]]、[[I1171N]]等多种常见的[[二代药]]耐药突变均展现出强大的[[生化抑制]]效能。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心药物矩阵与临床研究</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键临床试验</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值与地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[劳拉替尼]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[CROWN研究]] (III期)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线治疗5年[[PFS]]率突破60%，被誉为[[ALK]]赛道的“天花板”。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TGRX-326]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">国产创新药研究</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对[[二代药]]耐药患者展现高缓解率，具优秀的[[入脑]]及[[安全性]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NVL-655]]</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALKOVE-1]]研究</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在针对[[复合突变]]并减少由于[[TRKB]]抑制引起的[[中枢神经]]副反应。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：一线优选与副作用管理</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[第三代抑制剂]]的应用改写了[[ALK+ NSCLC]]的序贯治疗逻辑，更加强调“[[先发制人]]”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[一线治疗]]首选：</strong>基于[[CROWN研究]]，[[劳拉替尼]]已成为国内外指南推荐的一线标准方案，特别是针对[[基线脑转移]]的患者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[耐药后]]精准救治：</strong>对于一、二代药进展后的患者，需通过[[NGS]]检测是否存在[[G1202R]]突变。若存在，第三代药是唯一的有效靶向选择。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[高脂血症]]管理：</strong>这是第三代药最显著的[[副反应]]。患者通常在服药早期出现[[胆固醇]]和[[甘油三酯]]升高，临床需常规联用[[他汀类药物]]进行干预。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[中枢神经]]副作用：</strong>部分患者会出现[[认知功能障碍]]、[[情绪改变]]或[[言语障碍]]。此类副作用通常是可逆的，可通过[[剂量调整]]或短期停药缓解。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ALK]]重排：</strong>约占[[肺腺癌]]的5%，被称为“[[钻石突变]]”，对靶向药极度敏感。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[G1202R]]：</strong>[[ALK]]二代药最主要的[[获得性耐药]]机制，属于溶剂口袋突变。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[脑转移]]：</strong>[[ALK]]阳性肺癌的高发并发症，第三代药具有最强的颅内压制力。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[大环化合物]]：</strong>一种分子构效优化技术，能显著提升分子的[[代谢稳定性]]和[[通透性]]。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Solomon BJ, et al. (2020).</strong> <em>Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer (CROWN Study).</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究奠定了第三代药的一线统治地位，展现了令人瞩目的疾病控制能力。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shaw AT, et al. (2019).</strong> <em>Resensitizing ALK-rearranged Non-small Cell Lung Cancer to 3rd Gen Inhibitors.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床价值]：详细分析了三代药在克服二代药耐药图谱中的生化及临床优势。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[第三代ALK抑制剂]] 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ALK]]•[[ROS1]]•[[G1202R]]•[[L1196M]]•[[EML4]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">迭代路径</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第一代ALK抑制剂]]•[[第二代ALK抑制剂]]•[[第四代ALK抑制剂]](在研)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pfizer]]•[[塔吉瑞斯]]•[[Nuvalent]]•[[NCCN]]•[[CSCO]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对三代药耐药的复合突变研究]]•[[液体活检监测ALK克隆演变]]•[[三代药减毒增效策略]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>