查看“看门人突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[看门人突变]]</strong>（<strong>[[Gatekeeper Mutation]]</strong>）是<strong>[[肿瘤]]</strong><strong>[[靶向治疗]]</strong>中一类关键的<strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）机制。该突变发生在<strong>[[蛋白激酶]]</strong>（<strong>[[Protein Kinase]]</strong>）的 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>（<strong>[[ATP-binding Pocket]]</strong>）入口处，该位置的<strong>[[氨基酸]]</strong>残基被称为“<strong>[[看门人残基]]</strong>”，负责调节小分子抑制剂进入激酶内部疏水口袋的通达性。典型的 <strong>[[看门人突变]]</strong>（如 <strong>[[EGFR]]</strong> <strong>[[T790M]]</strong>、<strong>[[ALK]]</strong> <strong>[[L1196M]]</strong>）通过引入体积更大的氨基酸侧链产生 <strong>[[空间位阻]]</strong>（<strong>[[Steric Hindrance]]</strong>），或改变对 <strong>[[ATP]]</strong> 的亲和力，使第一代及部分第二代 <strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>）失效。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">看门人突变</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Gatekeeper Mutation]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Kinase]] [[Domain]] Map</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">[[耐药性]]关键位点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">结构位置</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[ATP 结合口袋]]入口</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要后果</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[空间位阻]]</strong> / <strong>[[ATP]]</strong> 亲和力变化</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型位点 (EGFR)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[T790M]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型位点 (ALK)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[L1196M]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型位点 (BCR-ABL)</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[T315I]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应对药物</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[第三代 TKI]] / [[第四代 TKI]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：激酶入口的“物理封锁”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[看门人突变]]</strong> 通过改变 <strong>[[激酶]]</strong> 的 <strong>[[三维结构]]</strong> 和 <strong>[[热力学]]</strong> 特性来实现耐药：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侧链体积增加：</strong> 大多数 <strong>[[看门人突变]]</strong> 涉及从较小的氨基酸（如 <strong>[[苏氨酸]]</strong> <strong>[[Threonine]]</strong>）向较大的氨基酸（如 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong> <strong>[[Methionine]]</strong> 或 <strong>[[异亮氨酸]]</strong> <strong>[[Isoleucine]]</strong>）转化。体积增大的侧链直接阻挡了传统 <strong>[[TKI]]</strong> 药物分子的 <strong>[[疏水基团]]</strong> 进入结合口袋深处。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 亲和力重塑：</strong> 某些突变（如 <strong>[[EGFR]]</strong> <strong>[[T790M]]</strong>）显著增强了激酶对内源性 <strong>[[ATP]]</strong> 的结合亲和力。在竞争性结合过程中，药物分子更难替代 <strong>[[ATP]]</strong>，导致抑制作用（<strong>[[Inhibition]]</strong>）大幅减弱。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象锚定改变：</strong> 突变可能破坏原有的 <strong>[[氢键]]</strong> 相互作用网络，使药物分子在激酶活性位点的结合不再稳定。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：常见看门人突变及药物影响</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">[[驱动基因]]</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">看门人位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">耐药药物 (一/二代)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">敏感药物 (后续迭代)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T790M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]], [[厄洛替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[奥希替尼]]</strong> (Osimertinib)</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALK]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[L1196M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[克唑替尼]] (Crizotinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[阿来替尼]], <strong>[[劳拉替尼]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BCR-ABL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T315I]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[伊马替尼]], [[尼洛替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[普纳替尼]], <strong>[[奥雷巴替尼]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ROS1]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[L2026M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[克唑替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[洛普替尼]], [[他雷替尼]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药后的精准更迭</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子检测追踪：</strong> 在 <strong>[[靶向治疗]]</strong> 出现 <strong>[[疾病进展]]</strong>（<strong>[[PD]]</strong>）时，应第一时间进行 <strong>[[组织活检]]</strong> 或 <strong>[[液体活检]]</strong>（<strong>[[Liquid Biopsy]]</strong>），通过 <strong>[[二代测序]]</strong>（<strong>[[NGS]]</strong>）确认是否存在 <strong>[[看门人突变]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构导向设计：</strong> 下一代 <strong>[[TKI]]</strong>（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong>）在设计时通过引入 <strong>[[共价结合]]</strong> 或 <strong>[[大环结构]]</strong> 避开看门人残基的位阻，实现对突变蛋白的高效抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变异组合应对：</strong> 注意 <strong>[[看门人突变]]</strong> 与 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（<strong>[[Solvent Front Mutation]]</strong>）共同出现的 <strong>[[复合突变]]</strong>（<strong>[[Compound Mutation]]</strong>）情况，此时可能需要应用 <strong>[[第四代 TKI]]</strong>。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ATP 结合口袋]]</strong>：激酶发挥催化功能的核心区域，也是大多数 <strong>[[TKI]]</strong> 药物的作用场所。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong>：发生在口袋边缘、与药物侧链相互作用区域的突变（如 <strong>[[ALK]]</strong> <strong>[[G1202R]]</strong>），通常比 <strong>[[看门人突变]]</strong> 更难对付。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[空间位阻]]</strong>：由于原子或原子团之间靠得太近，由 <strong>[[范德华力]]</strong> 排斥作用而引起的能量升高现象。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[T790M]]</strong>：<strong>[[肺癌]]</strong> <strong>[[EGFR]]</strong> 靶向治疗史上最著名的 <strong>[[看门人突变]]</strong>。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Kobayashi S, et al. (2005).</strong> <em>EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>).<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式发现。该研究首次将 <strong>[[T790M]]</strong> 鉴定为临床 <strong>[[TKI]]</strong> 获得性耐药的核心原因，揭示了 <strong>[[看门人突变]]</strong> 的深远意义。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gainor JF, et al. (2016).</strong> <em>Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该综述系统分析了 <strong>[[ALK]]</strong> 激酶中的 <strong>[[L1196M]]</strong> 及其他耐药谱系，确立了基于突变谱系选择后续治疗的范式。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            看门人突变 ([[Gatekeeper Mutation]]) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">涉及蛋白</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR]] • [[ALK]] • [[ROS1]] • [[BCR-ABL]] • [[KIT]] • [[FGFR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">常见位点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[T790M]] • [[L1196M]] • [[T315I]] • [[L2026M]] • [[V561M]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">克服技术</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[不可逆抑制剂]] • [[共价结合]] • [[大环 TKI]] • [[变构抑制剂]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>