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病理生理学/胆汁的分泌和排泄障碍
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{{Hierarchy header}} 这里包括两种情况,一是[[肝内胆汁淤积]](肝内胆汁淤积性[[黄疸]])。二是[[胆汁]]由[[胆管]]排入肠道受阻,引起的[[阻塞性黄疸]]。胆道阻塞,毛细胆管内胆汁流不出去,以致压力升高,胆汁浓缩或胆栓形成,也反过来阻碍胆汁的分泌. 1.肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis)由于各种原因使[[肝细胞]]排泌胆汁障碍,以致肝内胆汁[[淤滞]]和血中胆汁成分增多,而无胆道阻塞者,称为肝内胆汁淤积。可见于[[原发性]]胆汁性肝硬变、[[病毒性肝炎]]、某些药物的损害(如[[酒精]]、[[氯丙嗪]]、[[睾丸酮]]、妊酮等)及个别孕妇。其病变特点:光镜下,可见有肝细胞[[肿胀]],内有[[胆色素]]沉积;严重的,有少数肝细胞变性[[坏死]],毛细胆管内胆汁浓缩和有胆栓形成。电镜下,毛细胆管扩张,[[微绒毛]]减少,变平、甚至消失,滑面[[内质网]]呈不规则之[[增生]],[[线粒体]]的嵴卷曲,毛细胆管周围[[溶酶体]]增多等。 肝内胆汁淤积的发病机制,目前还不完全清楚,可能与下列因素有关: (1)[[自身免疫]]机制 [[原发性胆汁性肝硬化]]被认为与自身免疫有密切关系,早期见小胆管周围有[[淋巴细胞]][[浸润]]和小胆管[[上皮细胞]]增生和坏死;以后发展成小胆管周围[[纤维]]组织增生和[[小叶]]间胆管[[萎缩]],数目减少。病人血中抗线粒体[[抗体]]、抗小胆管抗体检出率高,[[免疫球蛋白]]浓度高。 (2)滑面内质网[[功能障碍]][[胆固醇]]先在肝细胞滑面内质网中羟化,再在线粒体中进行[[侧链]]氧化,生成游离型初级[[胆汁酸]](primary bile acibs),其中主要是三羟基的[[胆酸]](cholic acid)和[[二羟基]]的[[鹅脱氧胆酸]](lithochocholic acid)很少。游离型胆汁酸再与[[牛磺酸]]或[[甘氨酸]]结合,形成结合型初级胆汁酸(如[[牛磺胆酸]]或[[甘氨胆酸]]、牛磺鹅脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆),与[[胆红素]]、胆固醇形成亲水性强的乳粒,分泌入毛细胆管,经胆管排入肠道。胆汁酸盐在肠内受[[细菌]]作用,水解脱羟,成为次级胆汁酸(secondary bile acids),例如牛磺胆酸变为[[脱氧胆酸]](deoxycholicacid),甘氨鹅脱氧胆酸变为[[石胆]]酸,然后被[[重吸收]]入肝,再经过羟[[化生]]成胆酸和鹅脱氧胆酸(图15-7)。 肝细胞主动分泌胆汁酸盐,使毛细胆管内[[渗透压]]升高,使水和电解质进入毛细胆管,因此胆汁酸盐是决定毛细胆管胆汁流量的重要因素,这部分胆汁称为“[[胆盐]]依赖性胆流”(bile saltdependent bile flow, BSDF)。滑面内质网质损,羟化胆固醇功能降低,此时胆固醇直接经侧链氧化而生成大量的石胆酸;从肠道重吸收入肝的石胆酸也增多,而在肝内又不能再羟化,因而在细胞内石胆[[酸过多]]。胆汁酸为两亲性[[化合物]],一端为[[极性基团]](-0H等),另一端为非极性基团(CH等),胆酸和鹅脱氧胆酸含[[羟基]]较多,极性较高,与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性强,较易通过毛细胆管微绒毛分泌入毛细胆管,而石胆酸的羟基少,极性低,与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性差,在毛细胆管微绒毛内发生淤积,渗透活性降低,从而使胆盐依赖性胆流减少,引起肝内胆汁淤积。 (3)毛细胆管内胆流受到抑制胆盐分泌可以带动水分流入[[毛细血管]],这是推动毛细胆管内胆管内胆汁流动的一个因素。但是,在毛细胆管内胆汁流动率中还有40-70%是由另外的因素推动的,叫做“不依赖于胆盐的胆流(bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛细胆管的胆汁流中似有更重要作用。实验证明,氨[[丙嗪]]、[[雌激素]]、特别是[[炔雌醇]]可抑制BSIF。凡能[[抑制细胞]][[质膜]][[Na]]<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-[[ATP]]酶的物质(如毒毛旋花苷),可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇([[避孕药]])在人可引起肝内胆汁淤积,可能是通过抑制Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-ATP酶而起作用的。 {{图片|gl0yp0d5.jpg|胆汁酸的生成和[[肝肠循环]]}} 图15-7 胆汁酸的生成和肝肠循环 正常石胆酸生成很少,结合石胆酸约占结合型胆汁酸总量的1-2%,滑面内质网功能障碍时,石胆酸生成增多。 (4)[[微丝]]的功能降低毛细胆管微绒毛中有丰富的微丝,其中含有[[肌动蛋白]]样的收缩蛋白。微丝在胆汁分泌中的重要性可用下述实验说明;用[[细胞松弛素]](选择性地降低微丝的功能)灌流[[大鼠]][[肝脏]]1小时,胆汁流量减少50%,灌流2小时,胆流完全停止,微丝的作用大概是通过它的收缩、松弛,使微绒毛变形,毛细胆管扩张或缩小,从而推动胆汁流动。 各种原因引起的肝内胆汁淤积,几乎无例外地都有毛细胆管微绒毛的形态变化,如肿胀、变形、数目减少等。 由于肝细胞胆汁分泌障碍,发生肝内胆汁淤积,胆汁则从肝细胞弥散入血,造成肝内胆汁淤积性黄疸(图15-8),[[血液]]中胆汁酸盐增多。其胆色素[[代谢]]变化:[[血清]]结合胆红素明显增多,[[胆红素定性试验]]直接阳性反应;粪和尿内尿(粪)胆素元减少;尿内胆红素阳性。除胆红素代谢变化外,绝大多数病人血清硷性[[磷酸酶]]显著升高,还有其它[[肝功能]]损害的变化。 2.胆汁由胆管排入肠道受阻—阻塞性黄疸 常见于胆道结合、[[蛔虫]]、[[肿瘤]]或[[胆管炎]],使胆道狭窄或阻塞。胆汁排入肠道受阻,阻塞上部的胆管内则有大量的[[胆汁淤积]],[[胆管扩张]],压力升高,胆汁通过破裂的小胆管和毛细胆管而流入组织间隙和[[血窦]],引起血内胆红素增多(胆汁酸盐也进入血循环),产生黄疸(图15-6,15-8)。 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)的胆色素代谢特点和肝内胆汁淤积性黄疸很难加以区别(表15-2),都表现为血清结合胆红素明显增多,尿内胆红素阳性,尿和粪内尿(粪)胆素元减少,如胆道完全阻塞,尿(粪)胆素元可以没有,但是阻塞上部胆道有感染,结合胆红素可被细菌还原为尿(粪)胆素元,吸收入血由[[肾脏]]排出。由于对这两种黄疸治疗不同,必须认真加以区别,肝内胆汁淤积性黄疸,除胆色素[[代谢障碍]]外,往往有其它肝功能的损害。另外,肝脏穿剌取[[活组织检查]]和胆道造影,对确定诊断有较大的帮助。 {{图片|gl0yozq2.jpg|结合型胆红素返流入血机理}} 图15-8 结合型胆红素返流入血机理 ……未结合胆红素 ——结合胆红素 M:滑面内质网,L:溶酶体,G:Golgi(高尔基)氏器 1.肝细胞之间的[[桥粒]]体受破坏,毛细胆管内胆汁流入狄氏腔和血窦。 2.小胆管破裂,胆汁流入组织间隙,再吸收入血。 3.肝胆汁分泌方向发生改变,由肝细胞分泌入狄氏腔和血窦。 肝内胆汁淤积和阻塞性黄疸时,不仅血清结合胆红素增加,胆汁酸盐在血液中也大量增加。胆汁酸盐可剌激[[皮肤]]感觉[[神经]],引起搔痒;通过对[[迷走神经]]作用而引起[[心动徐缓]],[[血压]]降低。胆汁酸盐也有抑制脑的呼吸作用,表现为疲倦,精神不振。 胆汁酸盐排入肠道减少,可引起脂肪消化吸收不良,[[维生素K]]等[[脂溶性维生素]]吸收减少。正常[[凝血酶原]]和[[凝血因子]]Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有维生素K参与,如果[[维生素K缺乏]],上述凝血因子的[[谷氨酸]][[残基]]不能羟化成γ-[[羧基谷氨酸]]残基,就不能[[Ca]]<sup>++</sup>结合参与[[凝血]]过程,而使[[血液凝固]]性降低。 {{Hierarchy footer}} {{病理生理学图书专题}}
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