查看“病理学/影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制”的源代码

{{Hierarchy header}}
[[肿瘤发生]]和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，后者包括[[宿主]]对[[肿瘤]]反应，以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面；

'''1．[[遗传因素]]'''　人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族[[系谱]]的分析,有以下几种不同情况：

（1） 呈常染色[[显性]]遗传的肿瘤：如[[视网膜母细胞瘤]]、[[肾母细胞瘤]]、[[肾上腺]]或[[神经节]]的[[神经母细胞瘤]]等。一些癌前[[疾病]]，如[[结肠]]多发[[性腺]]瘤性[[息肉]]症、[[神经纤维瘤病]]等本身 不是[[恶性肿瘤]]，但恶变率极高，有100％的结肠家族性多发性腺瘤性[[息肉病]]的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠[[腺癌]]。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因 遗传，以[[常染色体]]显性遗传的规律出现。其特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

（2）呈[[常染色体隐性]]遗传的遗传综合 征：如患Bloom[[综合征]]（先天性[[毛细血管扩张]]性[[红斑]]及[[生长发育]]障碍）时易发生[[白血病]]及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性[[共济失调]]症患者多发生[[急性白血病]]和淋 巴瘤；[[着色性干皮病]]患者经紫外光照射后易患[[皮肤]][[基底细胞癌]]、磷状[[细胞]]癌或[[黑色素瘤]]。这些肿瘤[[易感性]]高的人常伴有某种遗传缺陷，如[[免疫缺陷]]、[[染色体]]缺陷和内 切酶等的缺陷。

（3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要，决定这类肿瘤的遗传因素是属于[[多基因]]的。目前发现不少常见肿瘤有家族史，如[[乳腺癌]]、胃肠癌、[[食管癌]]、[[肝癌]]、[[鼻咽癌]]、白血病、[[子宫内膜癌]]、[[前列腺癌]]、黑色素瘤等。

总 的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式，真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对[[致癌因子]]的易感性或倾向性。 Kundson(1974)提出[[二次突变假说]]（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤发生中作用。以现代[[分子]][[生物学]]的术语来描述这一假说是：以视网膜母细胞瘤例，Rb[[基因定位]]于染色体 13q14，只有两条[[同源染色体]]上的Rb[[等位基因]]都被[[灭活]]，即需经两次[[突变]]后，才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿[[基因组]]中已经存在一个从父母得 到的有缺陷的Rb[[基因拷贝]]，另一个Rb基因拷贝正常的（杂合型），因而只要再有一次[[体细胞突变]]，即可形成肿瘤（[[纯合]]型）。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿 年龄小，双侧发病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿，由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而[[失活]]才能发病，故出现这种病例的可能性只 有家族性的万分之一，而且发病较晚，多为单侧。

'''2．宿主对肿瘤的反应'''——肿瘤免疫恶性转化是由于遗传基 因的改变引起的。有些异常[[基因表达]]的[[蛋白]]可引起[[免疫系统]]的反应，从而使机体能消灭这些“非已”的转化细胞。如果没有这种[[免疫监视]]机制，则肿瘤的发生要比实 际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的发生有重要的意义。而且为肿瘤的[[免疫治疗]]指出了方向。

（1）[[肿瘤抗原]]：引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于[[肿瘤细胞]]而不存在于正常细胞的[[肿瘤特异性抗原]]；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的[[肿瘤相关抗原]]。

尽 管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力，企图寻找某种肿瘤的[[特异性抗原]]。但是现已在[[化学]]致癌的动物模型中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的， 即不同个体中同一种致癌物诱发的同一[[组织学]]类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用检测某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某[[抗体]]来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚 不存在。肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，[[癌变]]时[[癌基因]]发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现，因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的[[抗原]]。

肿 瘤相关抗原在肿瘤中的表达，推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤[[胚胎]]抗原和肿瘤[[分化抗原]]。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于 成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎[[肝细胞]]和肝细胞性肝癌中出现的[[甲胎蛋白]]以及在胚胎组织和[[结肠癌]]中出现的[[癌胚抗原]]。后者是指肿瘤细胞具有的与[[分化]]程 度有关的某些抗原。例如[[前列腺特异抗原]]见于正常[[前列腺]][[上皮]]和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上是有用的标记，也可用此制备抗体，用于肿瘤的免 疫治疗。

（2）抗肿瘤的[[免疫]]效应机制：肿瘤免疫反应以[[细胞免疫]]为主，[[体液免疫]]为辅。参加细胞免疫的[[效应细胞]]主要有[[细胞毒性]]T细胞 (CTL)、[[自然杀伤细胞]](NK)和[[巨噬细胞]]。[[抗肿瘤免疫]]的机制如图7－21所示。CTL被[[白细胞介素]]2（IL－2）激活后可以通过其T细胞受识别瘤细胞 上的人类[[主要组织相容性复合体]]（major　histocompatibility compolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗[[病毒]]所致的肿瘤（如EBV引起的[[伯基特淋巴瘤]]和HPV导致的肿 瘤）时特别明显。NK细胞是不需要预先[[致敏]]的、能杀伤肿瘤细胞的[[淋巴细胞]]。由IL－2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞 的[[免疫反应]]，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的[[抵抗力]]量。NK[[细胞识别]][[靶细胞]]的机制可能是通过NK[[细胞受体]]和抗体介导的[[细胞毒]]作用（antibody- dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T[[细胞协同作用]]的：T细胞产生的α-[[干扰素]]可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死 因子（TNF-α）和活性氧化[[代谢]]产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc[[受体]]还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体 液免疫参加抗肿瘤反应的机制主要是激活[[补体]]和介导NK细胞参加的ADCC。

{{图片|gj5s1ehz.jpg|抗肿瘤免疫的细胞效应机制}}

图7－21 抗肿瘤免疫的细胞效应机制

CTL：细胞毒性T淋巴细胞　NK：自然杀伤细胞 IFN-γ：γ-干扰素　TNF-α：[[肿瘤坏死因子]]α　IL-2：白细胞介素2 MHCI：主要组织相容性复合体Ⅰ型分子

（3） 免疫监视：免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是，在[[免疫缺陷病]]患者和接受[[免疫抑制治疗]]的病人中，恶性肿瘤的[[发病率]]明显增加。先天性免疫缺陷病 （如X－性联无γ[[球蛋白]][[血症]]）的病人有5％发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍。在[[器官移植]]的受者和[[AIDS]]患者中发生[[淋巴瘤]]的可能也大大增加。恶性肿 瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有[[免疫功能]]普遍下降，这在[[晚期]]患者尤为突出。相反，有些肿瘤，如神经[[母细胞瘤]]、[[恶性黑色素瘤]]和[[绒毛膜上皮癌]]等肿瘤患 者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统，其机 制还不甚清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强[[抗原性]]的[[亚克隆]]被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿 瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤[[细胞膜]]上的Ⅰ型MHC抗原，故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时 也抑制宿主的免疫反应，如化学致癌物和[[电离辐射]]等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的[[转化生长因子]]β（TGF－β）就是一种潜在[[免疫抑制]] 剂；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。

（4）肿瘤的免疫治疗：免疫治疗旨在通过替换免疫系 统中的受到抑制的成分，或者刺激内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的方法。①继承性[[细胞治疗]]：先将病人的周围[[血淋]]巴细胞与IL－2一起 孵育，然后将产生的[[淋巴]][[激肽]]激活[[杀伤细胞]]（lymphokine-activated killer cell，LAK细胞，主要由NK细胞组成）再输回病人；或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞（主要是CTL）在体外与IL－2一起培养后再输回病 人。这两种治疗方法的效果还有待于评价；②细胞激肽治疗：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌，目前疗效 最好的是INF－α对[[毛细胞]]白血病的治疗；③抗体治疗：目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的[[单克隆抗体]]与[[细胞毒素]]结合后制成的“[[免疫毒素]]”来治疗肿瘤，这 种“魔弹”的疗效正在观察中。

'''3．其它与肿瘤发病学有关的因素'''

（1）[[内分泌]]因素：内分泌 紊乱与某些器官肿瘤的发生发展有密切的关系，如乳腺癌的发生发展可能与患者体内[[雌激素]]水平过高或[[雌激素受体]]的异常有关。乳腺癌在[[妊娠期]]和[[哺乳期]]发展得特别 快，切除[[卵巢]]或用雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。此外，[[激素]]与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系，如[[垂体前叶激素]]可促进肿瘤的生长和转移；[[肾上腺皮质激素]] 对某些[[造血系统]]的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用。

（2）性别和年龄因素：肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除[[生殖器]]官肿瘤及乳腺癌在女 性明显较多见外，[[胆囊]]、[[甲状腺]]及[[膀胱]]等器官的肿瘤也是女性多于男性。[[肺癌]]、食管癌、肝癌、[[胃癌]]、鼻咽癌和结肠癌等则以男性为多见。性别上的这种差异，其原 因除一部分与女性激素有关外，主要是可能与男女的[[性染色体]]的不同和某一性别较多地接受某种致癌因子的作用有关。

年龄在肿瘤的发病上也有一定的意义。一般来说，肿瘤的发生随年龄的增大而增加，这可用体细胞突变累积来解释。而多见于幼儿和儿童的肿瘤，常与遗传性的[[基因]]损害有关，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤等。

（3） 种族和地理因素：某些肿瘤在不同种族或地区中的发生率有相当大的差别，如欧美国家的乳腺癌年[[死亡率]]是日本的4～5倍，而日本的胃癌年死亡率比美国高7倍。 在我国广东、四川和香港、新加坡等地广东人中，鼻咽癌相当常见而且发病年龄较轻。这说明肿瘤与种族有一定的关系。但是也有移民材料说明移居美国的华侨和日 侨中，胃癌的发生率在第三代已有明显的下降。因此地理和生活习惯可能也起到一定的作用。

综上所述，随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的 病因与发病机制的研究有了很大的进展。但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是一角，还有许多未知的领域。但以下几点是迄今比较肯定的：①肿瘤从 遗传学上的角度上来说是一种基因病。②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性[[扩增]]的结果。③环境的和遗传的致癌因素引起的[[细胞遗传]]物质（[[DNA]]）改变的主要靶基因是 [[原癌基因]]和和[[肿瘤抑制基因]]。原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化。④肿瘤的发生不只是单个[[基因突变]]的结果，而是一个长期的、分 阶段的、多种基因突变积累的过程。⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
{{Hierarchy footer}}
{{病理学图书专题}}