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生理学/甲状腺激素的合成与代谢
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{{Hierarchy header}} [[甲状腺激素]]主要有[[甲状腺素]],又称甲碘甲[[腺原氨酸]](thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T<sub>4</sub>)和[[三碘甲腺原氨酸]](3,5,3’-triiodothyronine,T<sub>3</sub>)两种,它们都是酷氨酸碘化物。另外,[[甲状腺]]也可合成极少量的逆-T<sub>3</sub>(3,3’,5’-T<sub>3</sub>或reverseT<sub>3</sub>,rT<sub>3</sub>),它不具有甲状腺激素有生物活性(图11-8)。 {{图片|gmelc9nv.gif|甲状腺激素有[[化学]]结构}} 图11-8甲状腺激素有化学结构 甲状腺激素合成的原料有碘和[[甲状腺球蛋白]],在甲状腺球蛋白的[[酪氨酸]][[残基]]上发生碘化,并合成甲状腺激素。人每天从食物中大约摄碘100-200μɡ,占合身碘量的90%。因此,甲状腺与碘代谢的关系极为密切。 在[[胚胎]]期11-12周,[[胎儿]]甲状腺开始有合成甲状腺激素的能力,到13-14周在胎儿[[垂体]][[促甲状腺激素]]的刺激下,甲状腺加强[[激素]]的分泌,这对胎儿脑的发育起着关键作用,因为母体的甲状腺激素进入胎儿体内的量很少。 甲状腺激素的合成过程包括三步: === (一)甲状腺[[腺泡]]聚碘=== 由肠吸收的碘,以I<sup>-</sup>形式存在于[[血液]]中,浓度为250μg/L,而μg/L内I<sup>-</sup>浓度比血液高20-25倍,加上甲状腺[[上皮细胞膜]][[静息电位]]为-50mV,因此,I<sup>-</sup>从血液转运进入甲状腺[[上皮细胞]]内,必须逆着[[电化学]]梯度面进行[[主动转运]],并消耗能量。在甲状腺腺泡上皮细胞在底面的膜上,可能存在I<sup>-</sup>转运[[蛋白]],它依赖[[Na]]<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-[[ATP]]酶活动提供能量来完全I<sup>-</sup>的主动转运,因为用[[哇巴因]]抑制ATP酶,则聚碘作用立即发生障碍。有一些离子,如过氯酸盐的COO<sub>4</sub><sup>-</sup>、硫氰桎卤的SCN<sup>-</sup>GnI<sup>-</sup>竞争转运机制,因此能抑制甲状腺的聚碘作用。摘除垂体可降低聚碘能力,而给予[[TSH]]则促进聚碘。用[[同位素]](Na<sup>131</sup>I)[[示踪法]]观察甲状腺对[[放射性碘]]的摄取,在正常情况下有20%-30%的碘被甲状腺摄取,临床常用摄取放射性碘的能力来检查与判断甲状腺的功能状态。 === (二)I-的[[活化]]=== 摄入腺泡上皮细胞的I<sup>-</sup>,在过[[氧化酶]]的作用下被活化,活化的部位在腺泡上皮细胞项端[[质膜]][[微绒毛]]与腺泡腔交界处(图11-9)。活化过程的本质,尚未确定,可能是由I<sup>-</sup>变成I<sub>2</sub>或I<sup>0</sup>。或是与过氧化酶形成某种[[复合物]]。 {{图片|gmelc4yy.gif|甲状腺激素合成及[[代谢]]示意图}} 图11-9 甲状腺激素合成及代谢示意图 TPO:过氧化酶 [[TG]]:甲状[[球蛋白]] I<sup>-</sup>的活化是碘得以取代酪氨酸残基上氢原子的先决条件。如先天缺乏过剩,I<sup>-</sup>不以活化,将使甲状腺激素有合成发生障碍。 === (三)酷氨酸碘化与甲状腺激素的合成=== 在腺泡上皮细胞[[粗面内质网]]的[[核糖体]]上,可形成一种由四个肽链组成的大分子[[糖蛋白]],即甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG),其[[分子量]]为670000,有3%的酪氨酸残基。碘化过程就是发生在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上,10%的酪氨酸残基可被碘化。[[放射自显影]]实验证明,注入放射性碘几分钟后,即可在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡腔壁的上皮细胞残部,即能碘化甲状腺球蛋白,说明碘化过程发生在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡交界处。 甲状腺球蛋白酪氨酸残基上的氢原子可被碘原子取代或碘化,首先生成一[[碘酪氨酸]]残基(MIT)和二碘酪氨残基(DIT),然后两个[[分子]]的DIT耦联生成[[四碘甲腺原氨酸]](T<sub>4</sub>);一个分子的MIT与一个分子的DIT发生耦联,形成三碘甲腺原氨酸(T<sub>3</sub>),还能合成极少量的rT<sub>3</sub>(图11-9) 上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦联作用,都是在甲状腺球蛋白的分子上进行的,所在甲状腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸,也常含有MIT、DIT和T<sub>4</sub>及T<sub>3</sub>。在一个甲状腺球蛋白分子上,T<sub>4</sub>与T<sub>3</sub>之比为20:1,这种比值常受碘含量的影响,当甲状腺内碘化活动增强时,DIT增多,T<sub>4</sub>含量也相应增加,在[[缺碘]]时,MIT增多,则T<sub>3</sub>含量明显增加。 甲状腺过氧化酶是由腺上皮细胞的核糖体生成的,它是一种含铁[[卟啉]]的[[蛋白质]],分子量为60000-100000,在腺[[上皮]][[顶缘]]的微绒毛处分布最多。实验证明,甲状腺过氧化酶的活性受TSH的调控,[[大鼠]]摘除垂体48h后,甲状腺过氧化[[酶活性]]消失,注入TSH后此酶活性再现。甲状腺过氧化酶的作用是促进碘活化、酪氨酸残基碘化及碘化酪氨酸的耦联等,所以,甲状腺过氧化酶晨甲状腺激素的合成过程中起关键作用,抑制此酶活性的药物,如[[硫尿嘧啶]],便可抑制甲状腺激素的合成,可用于治疗[[甲状腺功能亢进]]。 === (四)甲状腺激素有贮存、释放、运输与代谢=== 1.贮存 在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素,在腺泡腔内以胶质的形式贮存。甲状腺激素有贮存有两个特点:一是贮存于[[细胞]]外(腺泡腔内);二是贮存的量很大,可供机体利用50-120天之久,在激素贮存的量上居首位,所以应用[[抗甲状腺]]药物时,用药时间需要较长才能奏效。 2.释放 当甲状腺受到TSH刺激后,腺泡细胞顶端即活跃起来,伸出[[伪足]],将含有T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>及其他多种碘化[[酪酸]]残基的甲状腺球蛋白胶质小滴,通过[[吞饮]]作用,吞入[[腺细胞]]内(图11-9)。吞入的甲状腺球蛋白随即与[[溶酶体]]融合而形成[[吞噬体]],并在溶酶体[[蛋白水解酶]]的作用下,将T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>以及MIT和DIT水解下来。甲状腺球蛋白分子较大,一般不易进入[[血液循环]],而MIT和DIT的分子虽然较小,但很快受脱碘酶的作用而脱碘,脱下来的碘大部分贮存在甲状腺内,供重新利用合成激素,另一小部分从腺泡上皮细胞释出,进入血液。T<sub>4</sub>和T<sub>3</sub>对腺泡上皮细胞内的脱碘不敏感,可迅速进入血液。此外,尚有微量的rT<sub>3</sub>、MIT和DIT也可从甲状腺释放,进入血中。已经脱掉T<sub>4</sub>、T<sub>3</sub>、MIT和DIT的甲状腺球蛋白,则被溶酶体中的蛋白水解酶所水解。 由于甲状腺球蛋白分子上的T<sub>4</sub>数量远远超过T<sub>3</sub>,因此甲状腺分泌的激素主要是T<sub>4</sub>,约占总量的90%以上,T<sub>3</sub>的分泌量较少,但T<sub>3</sub>的[[生物]]活性比T<sub>4</sub>约大5倍 3.运输 T<sub>4</sub>与T<sub>3</sub>释放入血之后,以两种形式在血液中运输,一种是与[[血浆蛋白结合]],另一种则呈游离状态,两者之间可互相转化,维持[[动态平衡]]。游离的甲状腺激素在血液中含量甚少,然而正是这些游离的激素才能进入细胞发挥作用,结合型的甲状腺激素是没有生物活性的。能与甲状腺激素结合的[[血浆蛋白]]有三种:[[甲状腺素结合球蛋白]](thyroxine-binding globulin,TBG)、[[甲状腺素结合]][[前白蛋白]](thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)与[[白蛋白]]。它们可与T<sub>4</sub>和T<sub>3</sub>发生不同程度的结合。血液中T<sub>4</sub>有99.8%是与蛋白质结合,其余10%与白蛋白结合。血中T<sub>4</sub>与TBG的结合受TBG含量与T<sub>4</sub>含量变化的影响,TBG在[[血浆]]听浓度为10mg/L,可以结合T<sub>4</sub>100-260μg。T<sub>3</sub>与各种蛋白的亲和力小得多,主要与TBG结合,但也只有T<sub>4</sub>结合量的3%。所以,T<sub>3</sub>主要以游离形式存在。正常成年人[[血清]]T<sub>4</sub>浓度为51-142nmol/L,T<sub>3</sub>浓度为1.2-3.4nmol/L。 4.代谢 血浆T<sub>4</sub>半衰期为7天,半衰期为1.5天,20%的T<sub>4</sub>与T<sub>3</sub>在肝内降解,也[[葡萄糖醛酸]]或[[硫酸]]结合后,经[[胆汁]]排入[[小肠]],在小肠内[[重吸收]]极少,绝大部分被小肠液进一步分解,随粪排出。其余80%的T<sub>4</sub>在外周组织脱碘酶(5’-脱碘酶或5-脱碘酶)的作用下,产生T<sub>3</sub>(占45%)与rT<sub>3</sub>(占55%)。T<sub>4</sub>脱碘变成T<sub>3</sub>是T<sub>3</sub>的主要来源,血液中的T<sub>3</sub>有75%来自T<sub>4</sub>,其余来自甲状腺;rT<sub>3</sub>仅有少量由甲状腺分泌,绝大部分是在组织内由T<sub>4</sub>脱碘而来。由于T<sub>3</sub>的作用比T<sub>4</sub>大5倍,所以脱碘酶的活性将影响T<sub>4</sub>在组织内发挥作用,如T<sub>4</sub>浓度减少可使T<sub>4</sub>转化为T<sub>3</sub>增加,而使rT<sub>3</sub>减少。另外[[妊娠]]、[[饥饿]]、[[应激]]、代谢紊乱、肝疾病、[[肾功能衰竭]]等均会使T<sub>4</sub>转化为rT<sub>3</sub>增多。T<sub>3</sub>或rT<sub>3</sub>可再经脱碘变成二碘、一碘以及不含碘的甲状腺氨酸。另外,还有少量的T<sub>4</sub>与T<sub>3</sub>在肝和肾组织[[脱氨]]基和羧基,分别形成[[四碘甲]]状腺[[醋酸]]与在三碘甲状腺醋酸,并随尿排出体外。 {{Hierarchy footer}} {{生理学图书专题}}
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