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生物化学与分子生物学/蛋白多糖
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{{Hierarchy header}} [[结缔组织]][[基质]]中[[蛋白质]]与[[多糖]]以共价和非[[共价键]]相连构成多种巨大[[分子]]称为[[蛋白]]多糖(proteoglycans)或[[粘蛋白]](mucoproteins)。其分子组成以多糖链为主,蛋白质部分所占比例较小。往往一条多糖链上联结多条[[多肽]]链,[[分子量]]可达数百万以上。 ==一、[[化学]]结构== 蛋白多糖中的多糖链为[[杂多糖]],因其组成成分中均含氨基[[已糖]],所以称为氨基多糖或[[糖胺]][[聚糖]](glycosaminoglycans)。人体组缔组织中常见的氨基多糖包括[[透明质酸]](hyaluronicacid)、[[硫酸软骨素]](chondroitin sulfate)、[[硫酸角质素]](keratan sulfate)和[[肝素]](heparin)等。 表13-2 人体中常见的糖胺多糖 {| class="wikitable" | 名称 | 基本结构单位 | 主要存在部位 |- | 透明质酸 | {{图片|graau3ca.jpg|}} | [[关节液]]、[[软骨]]、结缔组织基质、[[皮肤]]、[[脐带]]、[[玻璃体液]] |- | 4-硫酸软骨素(硫酸软骨素A) | {{图片|graatu0q.jpg|}} | 骨、软骨、[[角膜]]、皮肤、[[血管]] |- | 6-硫酸软骨素(硫酸软骨素C) | {{图片|graau0dj.jpg|}} | 软骨、[[肌腱]]、脐带、[[椎间盘]] |- | [[硫酸]]皮肤素(硫酸软骨素B) | {{图片|graau9af.jpg|}} | 皮肤、[[韧带]]、[[动脉]]、[[心瓣]]膜 |- | 硫酸角质素 | {{图片|graaufin.jpg|}} | 角膜、软骨、[[髓核]] |- | 肝素 | {{图片|graau6br.jpg|}} | 肺、皮肤、肝、肠等[[肥大细胞]]及[[嗜碱性]][[白细胞]]内 |} 其中硫酸软骨素B又称为硫酸皮肤素(dermatan sulfate)。各种糖胺多糖的结构单元为[[二糖]]单位,均含有[[乙酰]]氨基已糖和[[糖醛酸]](硫酸角质素例外,不含糖醛酸而代之以[[半乳糖]])。除透明质酸外都含硫酸。因而糖胺多糖为酸性,加之分子大具有粘性,故又称为[[酸性粘多糖]](acidmucopolysaccharide,AMPS)。 经[[电子显微镜]]图形及实验推测,蛋白多糖为“瓶刷状”分子结构(图13-1),其蛋白多糖[[亚单位]](“刷毛”)非共价附着于透明质酸主链上(backbone),其间相隔200-300A。 {{图片|graaunhn.jpg|蛋白多糖的分子结构}} 图13-1 蛋白多糖的分子结构 蛋白多糖亚单位由一个核心蛋白(coreprotein)和共价连接其上的糖胺多糖组成,后者主要为硫酸角质素和硫酸软骨素。人体中有多种不同的核心蛋白,分子量达200~300kD,是所有组织细胞中分泌的最大的一种多肽。核心蛋白高度伸展N-末端,形成一球状区,约60-70kD,非共价连接于透明质酸链上,另一种约40-60kD的[[连接蛋白]](link protein)参与稳定球状区与透明质酸链的非共价连接。核心蛋白及多糖组成的亚单位可分为三区: (1)N-端区:包括球状连接区,含有较少的[[寡糖]]链。 (2)富含寡糖区:为硫酸角质素寡糖链的主要附着区。寡糖链共价连接于核心蛋白分子中[[丝氨酸]]和[[苏氨酸]][[残基]][[侧链]]氧原子上。 (3)C-末端区:富含硫酸软骨素。通过半乳糖半乳糖[[木糖]][[三糖]]连接于核心蛋白的丝氨酸残基。 蛋白多糖的透明质酸主链长度为4000~40,000,可附着上百个核心蛋白,每条核心蛋白可结合50条硫酸角质素链和100条硫酸软骨素链,由此可见蛋白多糖分子巨大,分子量可高达数千万。 ==二、蛋白多糖的[[生理]]功能== 蛋白多糖分子大,具高度亲水性,对保持结缔组织水分及与组织间物质交换均有重要作用。例如软骨组织中[[胶原纤维]]排列成网格状,网格间隙中填充蛋白多糖,因其有高度亲水性,吸附大量水份在其中,当软骨受压时,水分可被挤压出去,而减压后又可重吸进来。[[关节软骨]]无血管供应,其营养物质的交换主要靠运动产生压力变化使液体流动。由此可以解释长期不运动导致关节软骨的[[萎缩]]。 蛋白多糖的糖链上含有较多的酸性基团,对于[[细胞]]外液中[[Ca]]++、[[Mg]]++、K+、[[Na]]+等阳离子有较大的亲和力,因此能调节这些阳离子在组织中的分布。 蛋白多糖分子巨大,有较大的粘滞性,附着于组织表面,能缓冲组织之间的机械磨擦,因而具有润滑、保护作用。例如关节液中的蛋白多糖有润滑[[关节面]]的作用。[[类风湿关节炎]]患者,关节液中蛋白多糖减少,失去原有润滑作用,因而关节面易被破坏。 蛋白多糖与[[创伤]]的愈合亦有密切关系。皮肤创伤后的[[肉芽形成]]过程中,通常先有糖胺多糖的[[增生]],进而促进胶原纤维的合成,其机理尚不清楚。近年来发现蛋白多糖可调节某些蛋白[[生长因子]]的作用。例如[[碱性成纤维细胞生长因子]](basic fibrotlast growth factor,bFGF)结合于蛋白多糖的肝素或硫酸角质素链上,而且要以bFGF糖胺多糖[[复合物]]形式与[[细胞表面受体]]结合。bFGF与肝素或硫酸角质素结合能保护bFGF免被降解。当[[核蛋白]]水解或肝素或硫酸角质素链部分降解时可释放出活性bFGF糖胺多糖复合物,刺激细胞[[增殖]]及[[分化]]。其它一些生长因子也有类似作用机制,很明显,广泛和大量存在的蛋白多糖可局限这些生长因子在其[[分泌细胞]]短距离内作用。这对于组织的特有结构具有重要意义。 ==三、蛋白多糖的[[生物合成]]== 蛋白多糖的合成首先按[[蛋白质生物合成]]的原理,在[[核糖体]]上合成多肽,并分泌入内质网中,在内质网中修饰过程中,由相应的[[转移酶]][[催化]]活性单糖转移到[[氨基酸]]的侧链上,合成胺基多糖。但糖链的延伸和加工修饰在[[高尔基体]]进行。所以说多肽的合成受专一[[基因]]控制,而氨基多糖的合成主要由酶的分隔定位和对酶特异性所决定。 参与胺基多糖合成的各种单糖及其[[衍生物]]需先[[活化]][[成活]]性单糖,即与[[二磷酸]][[尿苷]](UDP)结合,而各种单糖及其衍生物均可由[[葡萄糖]]转变而来,如下图13-2所示: {{图片|graaucbv.jpg|各种单糖及其衍生物的来源}} 图13-2 各种单糖及其衍生物的来源 糖胺多糖合成的起始步骤是在木糖转移酶(Xylose transfevase)的催化下,将一分子木糖基连接到核心蛋白多肽链的丝氨酸残基上,形成O-[[糖苷键]](O-glycosidicbond)。再由半乳糖转移酶(galactose transforase)催化依次转移两分子半乳糖,构成“木棸霔半”三糖连接区。然后再由高度特异的[[糖基转移酶]]作用逐渐按顺序延长,糖链合成后再进一步修饰。由[[差向异构酶]]催化将[[葡萄糖醛酸]]转变为[[艾杜糖]]醛酸,而硫酸基则是由活性硫酸根(PAPS)提供,由硫酸转移酶 {{图片|graaujka.jpg|糖胺多糖链与多肽链的连接}} 图13-3 糖胺多糖链与多肽链的连接 催化加到新合成的多糖链的氨基或[[羟基]]上。(图13-4为硫酸软骨素A合成过程示意图),当Vit A缺乏时硫酸转移酶活性下降,糖胺多糖合成受限,可引起组织生长、发育的障碍。 {{图片|graauqim.jpg|硫酸软骨素A的合成示意}} 图13-4 硫酸软骨素A的合成示意 ==四、蛋白多糖的[[分解代谢]]== 结缔组织基质中的蛋白多糖主要受[[组织蛋白酶]]D等的作用,部分肽链水解产生的带多糖链的小片段可被细胞吞噬,进而在[[溶酶体]]中逐步水解成各种单糖及其衍生物。因此,溶酶体是糖胺多糖分解的主要场所。 {{图片|graatx2n.jpg|透明质酸的水解}} 图13-5 透明质酸的水解 溶酶体中分解糖胺多糖的酶包括内切[[糖苷酶]]、外切糖苷酶及[[硫酸酯酶]]等。如图13-5所示透明质酸的水解过程:首先[[透明质酸酶]](hyaluronidase)为一种[[内切酶]],能水解透明质酸、硫酸软骨素A和C中的β-N-乙[[酰氨基]]已糖糖苷键,产生主要为[[四糖]]或六糖的寡糖。随后再由β-葡萄糖醛酸酶及β-N-乙酰氨基葡萄糖[[苷酶]]等外切酶进一步水解,成为单糖及其衍生物。 大多数糖胺多糖都含有硫酸基团。溶酶体中也存在多种硫酸酯酶,能水解各种硫酸酯键。有些糖苷酶有很强的[[底物特异性]]、不能水解带硫酸基的寡糖链,因此,硫酸酯酶的先天性缺乏会引起糖胺多糖分解障碍,导致[[粘多糖]]症(mucoplysaccharidoses)。 ==参看== *[[蛋白聚糖]] {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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