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生物化学与分子生物学/真核基因表达调控的特点
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{{Hierarchy header}} 尽管我们现在对[[真核]][[基因表达]]调控知道还不多,但与[[原核生物]]比较它具有一些明显的特点。 === (一)真核基因表达调控的环节更多=== 如前所述,基因表达是[[基因]]经过[[转录]]、翻译、产生有生物活性的[[蛋白质]]的整个过程。同原核生物一样,转录依然是[[真核生物]]基因表达调控的主要环节。但真核基因转录发生在[[细胞核]]([[线粒体基因]]的转录在[[线粒体]]内),翻译则多在[[胞浆]],两个过程是分开的,因此其调控增加了更多的环节和复杂性,转录后的调控占有了更多的分量。图19-13扼要地列出真核基因表达的各个可能的环节。 {{图片|graraqp8.jpg|真核生物基因表达调控的可能环节}} 图19-13 真核生物基因表达调控的可能环节 图19-13总结了以前章节叙述过的基因表达过程,并作了一些新补充。图中标出了[[真核细胞]]在[[分化]]过程中会发生基因重排(gene rearrangement),即胚原性[[基因组]]中某些基因会再组合变化形成第二级基因。例如编码完整[[抗体]][[蛋白]]的基因是在[[淋巴细胞]]分化发育过程中,由原来分开的几百个不同的可变[[区基因]]经选择、组合、变化,与[[恒定区]]基因一起构成稳定的、为特定的完整抗体蛋白编码的可表达的基因。这种基因重排使[[细胞]]可能利用几百个抗体基因的片段,组合变化而产生能编码达108种不同抗体的基因,其中就有复杂的基因表达调控机理。 此外,真核细胞中还会发生[[基因扩增]](geneamplification),即基因组中的特定段落在某些情况下会复制产生许多拷贝。最早发现的是蛙的成熟[[卵细胞]]在[[受精]]后的发育过程中其rRNA基因(可称为rDNA)可[[扩增]]2000倍,以后发现其他动物的卵细胞也有同样的情况,这很显然适合了受精后迅速发育分裂要合成大量蛋白质,需要有大量[[核糖体]]。又如MTX(methotrexate)是[[叶酸]]的结构类似物,一些哺乳类细胞会对含有利用叶酸所必需的[[二氢叶酸还原酶]](dihydrofolate reductase, DHFR)基因的[[DNA]]区段扩增40?00倍,使DHFR的表达量显著增加,从而提高对MTX的抗性。基因的扩增无疑能够大幅度提高基因表达产物的量,但这种调控机理至今还不清楚。 === (二)真核基因的转录与[[染色质]]的结构变化相关=== 真核基因组DNA绝大部分都在细胞核内与[[组蛋白]]等结合成染色质,染色质的结构、染色质中NA和组蛋白的结构状态都影响转录,至少有以下现象: 1.染色质结构影响基因转录 细胞分裂时[[染色体]]的大部分到间期时松开分散在核内,称为[[常染色质]](euchromatin),松散的染色质中的基因可以转录。染色体中的某些区段到分裂期后不像其他部分[[解旋]]松开,仍保持紧凑折叠的结构,在间期核中可以看到其浓集的斑块,称为[[异染色质]](heterochromatin),其中从未见有基因转录表达;原本在常染色质中表达的基因如移到异染色质内也会停止表达;哺乳类[[雌体]]细胞2条X染色体,到间期一条变成异染色质者,这条X染色体上的基因就全部[[失活]]。可见紧密的染色质结构阻止基因表达。 2.组蛋白的作用 早期体外实验观察到组蛋白与DNA结合阻止DNA上基因的转录,去除组蛋基因又能够转录。组蛋白是[[碱性蛋白质]],带正电荷,可与DNA链上带负电荷的[[磷酸基]]相结合,从而遮蔽了DNA[[分子]],妨碍了转录,可能扮演了非特异性[[阻遏蛋白]]的作用;染色质中的非组蛋白成分具有组织细胞特异性,可能消除组蛋白的[[阻遏]],起到特异性的[[去阻遏]]促转录作用。 发现[[核小体]]后,进一步观察核小体结构与基因转录的关系,发现活跃转录的染色质区段,有富含[[赖氨酸]]的组蛋白(H1组蛋白)水平降低,H2A.H2B组蛋白[[二聚体]]不稳定性增加、组蛋白[[乙酰]]化(acetylation)和[[泛素]]化(ubiquitination),以及H3组蛋白[[巯基]]化等现象,这些都是核小体不稳定或解体的因素或指征。转录活跃的区域也常缺乏核小体的结构。这些都表明核小体结构影响基因转录。 3.转录活跃区域对[[核酸酶]]作用敏感度增加 染色质DNA受DNase Ⅰ作用通常会被降解成00、400……bp的片段,反映了完整的核小体规则的重复结构。但活跃进行转录的染色质区域受DNase Ⅰ[[消化]]常出现100-200bp的DNA片段,且长短不均一,说明其DNA受组蛋白掩盖的结构有变化,出现了对DNase Ⅰ高敏感点(hypersensitive site)。这种高敏感点常出现在[[转录基因]]的5′侧区(5′flanking region)、3′末端或在基因上,多在调控蛋白结合[[位点]]的附近,分析该区域核小体的结构发生变化,可能有利于调控蛋白结合而促进转录。 4.DNA拓扑结构变化 天然双链DNA的[[构象]]大多是负性[[超螺旋]]。当基因活跃转录时,[[RNA]][[聚合酶]]转录方向前方DNA的构象是正性超螺旋,其后面的DNA为负性超螺旋。正性超螺旋会拆散核小体,有利于RNA聚合酶向前移动转录;而负性超螺旋则有利于核小体的再形成。 5.DNA[[碱基]]修饰变化 真核DNA中的[[胞嘧啶]]约有5%被[[甲基化]]为5[[甲基胞嘧啶]](5methylcytidine,m5C),而活跃转录的DNA段落中胞嘧啶甲基化程度常较低。这种甲基化最常发生在某些基因5′侧区的CpG序列中,实验表明这段序列甲基化可使其后的基因不能转录,甲基化可能阻碍[[转录因子]]与DNA特定部位的结合从而影响转录。如果用基因打靶的方法除去主要的DNA甲基化酶,小鼠的[[胚胎]]就不能正常发育而死亡,可见DNA的甲基化对基因表达调控是重要的。 由此可见,染色质中的基因转录前先要有一个被激活的过程,但目前对激活机制还缺乏认识。 === (三)真核基因表达以正性调控为主=== 真核RNA聚合酶对[[启动子]]的亲和力很低,基本上不依靠自身来起始转录,需要依赖多种激活蛋白的协同作用。真核基因调控中虽然也发现有负性调控组件,但其存在并不普遍;真核基因转录表达的调控蛋白也有起阻遏和激活作用或兼有两种作用者,但总的是以激活蛋白的作用为主。即多数真核基因在没有调控蛋白作用时是不转录的,需要表达时就要有激活的蛋白质来促进转录。换言之:真核基因表达以正性调控为主导。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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